国产七氟烷用于开腹子宫切除术时药代动力学和药效学特性

张 砡，朱 波，林思芳，叶铁虎，龚志毅

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院麻醉科，北京 100730

七氟烷是新型挥发性吸入麻醉药，具有诱导迅速、苏醒快、苏醒质量好、平稳安全等优点，已被多国药典收载，在国外普遍应用于临床。进口七氟烷已进入中国临床多年。近年国内厂家生产的国产七氟烷价格远低于同类进口产品，可安全用于全麻诱导与维持，但比较国产与进口七氟烷的临床疗效研究较少。本研究对比观察国产与进口七氟烷药代动力学和药效学特性，旨在评价国产七氟烷的临床疗效。

对象和方法

对象 选取北京协和医院2010年7至12月于全麻下择期行开腹子宫切除术患者80例，美国麻醉医师协会体格情况分级Ⅰ～Ⅱ级，年龄18～65岁，体重为标准体重 ±15% 〔标准体重 (kg)=身高(cm) －100〕。排除标准为:对七氟烷过敏者;1周内曾接受过吸入全麻的患者;急诊手术;不能与研究者配合的患者;有严重的心血管、肺、肝脏、肾脏或肌肉疾病;已知或怀疑患者对恶性高热有易感性。将符合入选条件的患者采用随机数字表法按照随机双盲原则分为国产七氟烷组和进口七氟烷组，每组40例。本研究经北京协和医院伦理委员会批准，并获得患者签署的书面知情同意书。

麻醉方法

术前用药:入手术室建立静脉通路后，采用标准的静脉麻醉诱导方法，即以芬太尼1μg/kg、丙泊酚1.5～2 mg/kg分次静脉注射使患者意识消失，罗库溴铵0.6 mg/kg静脉注射，达到肌松满意后实施气管插管机械控制呼吸。

麻醉维持方法:国产七氟烷组使用国产七氟烷(上海恒瑞制药有限公司生产，批号:03638Z8)维持麻醉，进口七氟烷组使用进口七氟烷 (日本丸石制药株式会社生产，批号:5422)维持麻醉。插管完成后，调整麻醉机呼吸参数，将呼气末二氧化碳浓度维持在35～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。吸入纯氧3 L/min，设定七氟烷挥发罐的吸入浓度为2%，30 min后将氧气流量减为1 L/min，维持麻醉。术中持续输注雷米芬太尼调节镇痛水平，麻醉过浅时 (心率或者收缩压超过基线的30%、体动、出现吞咽动作、痛苦表情或流泪)适当调节雷米芬太尼的输注速度。手术结束前30 min给予芬太尼1μg/kg，并将氧气流量重新调节至3 L/min，维持至拔管。在手术缝皮开始时，停止输注雷米芬太尼;缝皮结束时停止吸入七氟烷，在呼气末七氟烷浓度降至0.2 MAC(呼气末气体监护仪显示的MAC值)时，给予新斯的明2 mg和阿托品1 mg拮抗残余肌松效应。

麻醉苏醒:给予拮抗药后进行唤醒试验，轻拍患者肩膀，1 min重复1次，至患者苏醒。当呼吸平稳，呼吸频率＞10次/分，呼气末二氧化碳浓度＜40 mmHg，脉搏氧饱和度＞95%时，可拔除气管导管。

监测指标 记录每位受试者的出生日期、性别、体重、身高、种族、民族。记录麻醉时间 (从诱导开始至停止给予吸入麻醉药)、手术时间 (从切皮至缝皮最后一针)和雷米芬太尼用量。记录生命体征:包括体温、呼吸频率、心率、脉搏氧饱和度以及收缩压/舒张压，自诱导开始至麻醉恢复室转出，每5分钟测定1次，通过标准监护仪记录。吸入麻醉药浓度监测:使用Datex Ohmeda公司5205RGM型麻醉气体监测仪，在气管插管与呼吸环路Y型接口处取样，自麻醉维持开始至转出手术室，每1分钟监测并记录呼气末七氟烷浓度。参照文献 ［1］，记录以下吸入麻醉药的药代动力学参数:诱导期麻醉药的吸入浓度与挥发罐设定浓度比值 (Fi/FD)达到1/2的时间、麻醉药的呼末浓度与挥发罐设定浓度比值(FE/FD)达到1/2的时间、麻醉药的呼末浓度与吸入浓度比值 (FE/Fi)达到1/2的时间 (s)、诱导期FE达到0.8MAC(呼气末气体监护仪显示的MAC值)的时间 (min)以及苏醒期麻醉药呼气末浓度与肺泡内浓度 (FE/FA)达到1/2的时间 (Fi:麻醉药的吸入浓度;FD:挥发罐设定浓度;FE:麻醉药的呼气末浓度;FA:肺泡内麻醉药浓度)。苏醒时间记录:麻醉停止约5min后，开始轻拍其肩膀并呼唤患者姓名，看其能否睁眼，每分钟重复1次，直至其苏醒睁眼，记录从停止给予七氟烷到睁眼的时间;拔除气管内导管时间;应答时间 (能够按指令伸手指);定向力恢复时间 (回答时间、地点);术后躁动发生例数。

统计学处理 采用SPSS 11.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，组内比较采用重复测量设计的方差分析，组间比较采用成组设计的t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

结 果

两组患者一般情况、药代动力学参数、苏醒时间及苏醒质量的比较差异无统计学意义 (表1)。麻醉诱导前1 min、插管后即刻、切皮时、切皮后5 min、睁眼、拔管、出麻醉恢复室时两组患者心率、血压的差异均无统计学意义。诱导期国产七氟烷组 Fi、FE、MAC值的上升略慢于对照组，苏醒期国产七氟烷组的FE、FA和MAC值略高于对照组，但两组的变化趋势接近，组间差异无统计学意义 (图1～6)。

表1 两组患者一般情况、药代动力学参数及苏醒时间的比较 (n=40，)Table 1 Comparison of the general conditions，pharmacokinetic parameters，and time to recovery of consciousness between domestic sevoflurane group and imported sevoflurane group(n=40，)

表1 两组患者一般情况、药代动力学参数及苏醒时间的比较 (n=40，)Table 1 Comparison of the general conditions，pharmacokinetic parameters，and time to recovery of consciousness between domestic sevoflurane group and imported sevoflurane group(n=40，)

Fi:麻醉药的吸入浓度;FD:挥发罐设定浓度;FE:麻醉药的呼气末浓度;FA:肺泡内麻醉药浓度;MAC:肺泡最小有效浓度Fi:a constant inspired anesthetic concentration;FD:the anesthetic concentration in delivered gases;FE:the end-tidal anesthetic concentration;FA:the alveolar anesthetic concentration;MAC:minimal alveolar concentration

项目Parameter国产七氟烷组Domestic sevoflurane group进口七氟烷组Imported sevoflurane group年龄Age(year) 45± 8 44± 7体重Weight(kg) 57± 7 63±10身高Height(cm) 160± 8 161± 7麻醉时间Anesthesia time(min) 103±59 113±34手术时间Operate time(min) 96±59 100±34雷米芬太尼用量Dosage of remifentanil(μg) 600±420 540±300诱导期Fi/FD达到1/2的时间Time of Fi/FD=1/2 in the induction period(s) 67±24 82±41诱导期FE/FD达到1/2的时间Time of FE/FD=1/2 in the induction period(min) 4± 1 5± 1诱导期FE/Fi达到1/2的时间Time of FE/Fi=1/2 in the induction period(s) 72±18 93±43诱导期达到0.8MAC的时间Time of reaching 0.8MAC(min) 22±14 21±14苏醒期FE/FA达到1/2的时间Time of FE/FA=1/2 in the recovery period(s) 263±145 359±122拔管时间Extubation time(min) 12± 4 12± 6睁眼时间Time when eye opened(min) 14± 5 16± 7应答时间Response time(min) 17± 8 19± 8定向力恢复时间Directive force recovery time(min) 20± 9 19± 9术后躁动发生例数Postoperative restlessness(n)53

图1 诱导期七氟烷吸入浓度变化Fig 1 Change of the inhaled sevoflurane concentration in the induction period

图2 诱导期七氟烷呼气末浓度变化Fig 2 Change of the end-tidal sevoflurane concentration in the induction period

图3 诱导期七氟烷MAC值变化Fig 3 Change of sevoflurane MAC in the induction period

图4 苏醒期七氟烷呼气末浓度变化Fig 4 Change of the end-tidal sevoflurane concentration in the recovery period

图5 苏醒期七氟烷肺泡内浓度变化Fig 5 Change of the alveolar sevoflurane concentration in the recovery period

图6 苏醒期七氟烷MAC值变化Fig 6 Change of sevoflurane MAC in the recovery period

讨 论

七氟烷全麻效能高，诱导苏醒迅速，麻醉深度易于掌握，在药效学方面具有对呼吸道无刺激、对心血管影响小、副作用少、安全可靠等优点，是颇具应用前景的挥发性吸入麻醉药［2］。国产七氟烷已通过临床验证可安全用于全麻诱导与维持，但针对其药代动力学与药效学参数、与进口七氟烷进行比较的研究较少。本研究对比观察国产与进口七氟烷的药代动力学和药效学指标，以期为临床更合理安全使用七氟烷提供依据，并降低患者的麻醉费用。

七氟烷血/气分配系数为0.63，其MAC值在成年人为1.71% ～2.05%［3］。药代动力学方面，本研究参照以往研究方法［1］，比较国产与进口七氟烷在诱导期Fi/FD达到1/2的时间、FE/FD达到1/2的时间、FE/Fi达到1/2的时间、诱导期FE达到0.8MAC的时间以及苏醒期FE/FA达到1/2的时间。在机械通气条件相同、新鲜气体流量严格控制的试验设计下，国产七氟烷与进口产品相比Fi/FD达到1/2的时间差异无统计学意义，表明无论两者配方是否相同，麻醉呼吸回路及钠石灰等对两种七氟烷的吸附作用接近;FE/FD达到1/2的时间、FE/Fi达到1/2的时间、诱导期FE达到0.8MAC的时间两组差异无统计学意义，反映了在相同的通气条件下国产和进口七氟烷经肺摄取速度相当。苏醒期FE/FA达到1/2的时间反映了两种七氟烷在苏醒期的排出速度也接近，对患者全麻复苏的速度无明显影响。

药效学方面，本研究观察了术中血压、心率变化及苏醒期躁动的发生情况。结果表明，国产七氟烷与进口七氟烷相似，对循环功能无明显抑制作用，能为开腹子宫切除手术提供满意的麻醉效果。研究表明，联合应用雷米芬太尼可以降低全麻维持过程中七氟烷的MAC值［3］，本研究所有患者均在此条件下顺利完成手术。但两组患者分别有5例 (国产七氟烷组)和3例 (进口七氟烷组)拔管后出现不同程度的躁动。由于样本量较小，未对术后躁动的发生率作统计学分析。目前，应用七氟烷后麻醉苏醒期躁动的研究多是关于儿童患者，研究结果显示长时间禁食水、手术中液体补充不足、术后疼痛及分离焦虑均与苏醒期躁动有关［4-7］。但在成人报道较少，其病因及机制尚不十分清楚。推测可能原因为雷米芬太尼术中持续输注导致阿片急性耐受和痛觉过敏，苏醒期疼痛可能诱发躁动和谵妄［8-9］。动物实验证实，雷米芬太尼使大鼠全麻维持过程中七氟烷MAC值降低时，术后需追加阿片类镇痛药［10］。Benito等［11］的研究表明术前应用环氧化酶抑制剂也能达到相同效果。提示在联合七氟醚和雷米芬太尼进行麻醉时，可考虑术前给予非甾体类解热镇痛药或手术结束前追加阿片类镇痛药，有效避免术后躁动及谵妄的发生。

综上，国产七氟烷可用于开腹子宫切除术的麻醉维持，其药代动力学和药效学特性与进口七氟烷相当。国产七氟烷的价格低于同类进口产品，在保证麻醉效果的同时可有效降低费用，节约医疗成本，符合我国国情，值得在临床麻醉中进行推广，相关的成本效益比尚有待于进一步研究。

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