药物洗脱支架再狭窄

宋莉 颜红兵

药物洗脱支架(drug eluting stent,DES)通过在冠状动脉局部持续缓慢释放抗增殖药物来抑制新生内膜形成。与金属裸支架(bare metal stent,BMS)相比,DES再狭窄发生率由20%～30%降至10%以下。但是,一方面,近年世界范围内年经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronary intervention,PCI)总量呈持续上涨趋势。据估计目前全世界每年完成PCI例数达数百万,其中80% ～90%置入DES。我国在2007年PCI总量约14万例[1],到2010年已达33万例,其中绝大多数置入DES。因此,尽管总体的DES再狭窄发生率显著降低,但绝对数量不可忽视。另一方面,随着DES在临床实践中迅速普及应用,PCI适应症拓展到高危患者和复杂病变,“真实世界”中DES再狭窄发生率要高于早期随机试验的结果[2-3]。因此,DES再狭窄这一问题变得越来越令人瞩目。如何处理DES再狭窄,已成为当今冠心病介入治疗面临的新问题。

一、再狭窄的定义和分型

PCI术后再狭窄或者管腔直径减少,是术后动脉损伤导致血管内膜增生的结果。界定的造影再狭窄定义为造影随访时管腔直径狭窄≥50%。普遍接受的临床再狭窄的ARC定义,通过是否需要缺血驱动的再次血管重建来评价。一般认为,靶病变重建率和靶血管重建率是反映再狭窄的临床指标,能真正代表DES治疗成功与否。但是这两项指标往往掺杂人为因素,主观性强,难以反映DES抗内膜过度增殖的生物学效果。

造影再狭窄的分型如表1所示。BMS再狭窄以非局灶型为主,而DES再狭窄多为局灶型[4-5]。造影分型是DES再狭窄处理后临床预后的重要预测因素[6]。据报道,局灶型DES再狭窄成功处理后复发率为18%,而非局灶型复发率为51%;随访14个月,靶病变重建率分别为10%和23%[6]。

二、发生率

早期比较DES和BMS的随机试验是在原发冠状动脉病变患者中进行的,随访DES再狭窄<6%[2-3]。但随着DES在临床实践中迅速普及应用,在包括高危患者和复杂病变的DES头对头随机比较中,DES再狭窄发生率增加到两位数[7-8]。大量临床注册和观察性研究报告的DES再狭窄率也超过10%[9-10]。

表1 再狭窄的定义和分型

三、临床表现

BMS再狭窄一般发生在支架置入后5.5个月[11],而DES再狭窄多发生在支架置入后12个月[12]。后者发生时间延迟,推测是由于抗增殖药物延迟了生物学损伤反应。

多数再狭窄表现为缺血症状复发。BMS再狭窄最常见的临床表现是不稳定心绞痛(26%～53%),其次是心肌梗死(3.5% ～20%)[13]。DES再狭窄的临床表现与 BMS再狭窄类似,不稳定心绞痛占16% ～66%,心肌梗死占1% ～20%[14]。

四、病理生理机制

目前关于DES再狭窄的发生机制尚不清楚。可能包括生物学、机械性和技术性因素。

1.生物学因素:(1)药物抵抗:西罗莫司及其衍生物通过特异性抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的活性,使细胞周期静止于G1期,从而抑制血管平滑肌细胞的迁移和增殖。紫杉醇与微管中β型微管蛋白发生特异性结合,干扰微管动力学,从而抑制平滑肌细胞的异常增殖。尽管早有研究者提出了药物抵抗的概念[15-16],但关于DES再狭窄中药物抵抗的生物学机制研究缺乏。(2)高敏感:在BMS时代,不锈钢支架释放的镍和钼是促发再狭窄的潜在机制。DES有三种组分:支架平台、抗再狭窄药物和携带药物的聚合物,其中任一组分均可引发高敏感反应。新型DES的支架平台多为钴铬合金,与不锈钢相比镍含量较低,与其他合金相比似乎没有引发不良增殖和高敏感反应。预期新型生物可降解聚合物及合金性能改善的DES引发的高敏感问题更少。

2.机械性因素:(1)支架膨胀不全:如果支架内最小管腔面积超过平均参考管腔面积的90%,表示支架膨胀良好。当透视下钙化病变处发现膨胀不全的支架杆或支架球囊不能完全扩张时,需要怀疑支架膨胀不全。造影经常会遗漏支架膨胀不全,利用血管内超声(intravascular ultrasound,IVUS)则有助于发现。很显然,支架膨胀不全部位的支架横截面积显著小于相同部位的血管横截面积,也小于其他支架节段横截面积及参考管腔面积。

需要与支架膨胀不全进行区分的一种情形是支架贴壁不良。后者是指有支架杆没有贴到血管壁上,即支架杆与动脉内膜之间有血液存在。支架贴壁不良很难通过造影来判断。支架选择过小,处理血管段严重弯曲,以及参照管腔直径变化较大是造成支架贴壁不良的主要原因[17]。支架贴壁不良和膨胀不全可能在同一支架的两个部位并存,如由于近端参考管腔直径较大且弯曲致支架近段贴壁不良,而支架中段可能表现为膨胀不全[18]。

(2)药物分布不均:局部血流改变、支架杆重叠以及聚合物破损,可能导致药物洗脱不均一[19-20]。处理非顺应性病变增加了支架膨胀不全和器械难以通过的机会,后者可造成聚合物剥脱,从而影响局部药物洗脱。另外,不同类型DES血管壁覆盖(反映支架平台的金属-动脉比)及药物洗脱方式不同,可能导致支架段局部药物分布不均,增加再狭窄风险[21-22]。

(3)支架断裂:通过IVUS定义,部分支架断裂表现为至少一帧图像缺少1/3以上的支架杆;完全支架断裂表现为至少一帧图像支架节段内缺少支架杆[23]。支架断裂导致支架平台难以支撑特定部位,并影响局部药物传递。支架断裂与再狭窄可以同时发生,后者通常为局灶型。在管腔直径变化较大及严重钙化部位,支架膨胀不均匀是发生支架断裂的一个标志。右冠脉病变、血管极度弯曲、成角和扭曲、支架重叠、长支架以及西罗莫司洗脱支架发生支架破裂的风险增加[24-26]。

3.技术性因素:(1)支架段外气压伤:早期随机试验亚组分析显示,支架边缘没有被完全覆盖的球囊损伤区域是发生再狭窄的主要部位,尤其是近端边缘[3]。因此推荐选用短球囊进行预扩张。如果选择的支架长度足以覆盖球囊损伤区域,使用较短高压球囊进行后扩张,可降低再狭窄风险。(2)支架间缝隙:与支架断裂相似,支架间缝隙造成DES不连续覆盖。两个DES之间的短缝隙通常是预扩张或后扩张的球囊损伤区域。局部血管壁药物浓度在支架缝隙处最低。鉴于DES重叠的安全性和有效性良好,应该避免小的支架间缝隙[27]。(3)残存未覆盖的动脉粥样硬化斑块:STLLR试验[28]显示,当受损或病变节段没有被DES覆盖时,1年时再次靶血管重建和心肌梗死的风险增加。

五、治疗方法选择

当临床上发现DES再狭窄时,首先应该寻找可能原因,同时评价其临床意义,之后选择治疗方法。由于存在多种治疗方法,发生机制也多种多样,目前DES再狭窄的最佳治疗方法尚不明确。惟一的共识是尽量避免使用血管内放射治疗。从技术层面讲,较大高压球囊可有效处理支架膨胀不全所致再狭窄。采用球囊扩张再狭窄病变时最常遇到的技术性问题是球囊在充气时滑脱,而切割球囊可以避免这种情况。但是切割或者记分球囊有时难以通过支架段到达远端。

迄今,仅有一项临床随机试验探讨了DES再狭窄的处理,其余均为观察性研究。由于研究中样本量偏小,比较的治疗方法有多种,结果也不一致,因此难以得出确切的结论。

1.DES或者切割/记分球囊:随机试验显示,采用DES处理BMS再狭窄的临床和造影结果均优于传统治疗(球囊血管成形术或者VBT)[29-31]。目前 DES也是处理 DES再狭窄的常用方法,尤其是局灶型病变,即刻可行性和安全性良好。有几项观察性研究比较了再次DES置入与其他治疗方法的临床和造影效果。Kim等[32](58例)报告,再次置入SES与传统治疗相比,6个月再狭窄率显著降低(4%比35%)。Mishkel等[33]在108例DES失败病例中报告了类似结果,置入相同 DES患者1年TLR率为 29%,不同DES为19%,而传统治疗为37%。近期一项观察性研究(211例)报告,再次置入DES与球囊血管成形术相比,随访2年TLR无差异,需要指出,再次置入DES组基线再狭窄模式多为弥漫型[34]。目前还没有随机试验比较 DES、CABG或者切割/记分球囊成形术。

2.相同或者不同类型DES:药物抵抗是DES再狭窄的发生机制之一。因此,理论上置入不同类型DES可能比相同DES更有效。比较相同与不同类型DES处理DES再狭窄结局的研究很少。已有研究比较了西罗莫司洗脱支架(sirolimus eluting stent,SES)和(paclitaxel eluting stent,PES)。目前还没有使用佐他莫司药物洗脱支架、依维莫司药物洗脱支架或者biolimus A9-洗脱支架处理DES再狭窄的报告。ISAR-DESIRE试验入选450例SES再狭窄患者,随机分为相同(SES)和不同DES组(PES)[35]。绝大多数为局灶型再狭窄。结果显示,6～8个月随访期内支架内晚期管腔丢失 (0.40±0.65)mm比(0.38 ±0.59)mm、1年时靶病变重建率(17%比15%)、死亡/心肌梗死联合终点 (6.1%比5.8%)以及支架血栓(均为0.4%)差异均无统计学意义。该结果表明,局灶型再狭窄可能不是由于药物抵抗,而是由于支架间缝隙、支架与血管不匹配、支架断裂、局部药物洗脱不均一、器械通过时聚合物破损或者以上情况并存所致。药物抵抗更可能导致弥漫型再狭窄。因此,今后采用不同类型DES处理DES再狭窄的研究应该选择弥漫型病变。

3.药物洗脱球囊:药物洗脱球囊(drug eluting balloon,DEB)是采用基质涂层方法,以优维显为载体,将脂溶性紫杉醇或其他药物载于球囊表面,当球囊扩张时将药物释放到血管壁上,是治疗支架内再狭窄的新兴手段。来自德国的两项随机试验显示,紫杉醇洗脱球囊处理BMS再狭窄效果明显。正在进行的两项随机试验(ISAR-DESIRE3和 RIBS-Ⅳ)旨在明确DEB在处理DES再狭窄患者中的价值[36-37]。

4.冠状动脉搭桥手术(coronary artery bypass grafting,CABG):有些复杂病例如多支血管DES再狭窄,尤其是弥漫型或者关键部位的单支血管DES再狭窄,有必要考虑将CABG作为一种治疗手段。发生DES再狭窄之前的双联抗血小板依从情况记录十分重要,因为任何并发症或者依从性差可能妨碍选择介入方法,而倾向选择CABG。

5.未来方向:目前正在进行几项探讨DES再狭窄处理策略的随机试验。GISE-CROSS试验目的是评价相同和不同类型DES处理DES再狭窄。韩国有两项多中心DES-ISR试验目前正在招募患者,目的是评价采用PES和SES处理弥漫型DES再狭窄的疗效。FOCUS试验是在局灶型DES再狭窄患者中比较切割球囊与SES。DEB是另外一种处理DES再狭窄的新方法。DEB与DES相比的理论优势是DEB可以传递抗再狭窄药物而没有增加第二层金属支架。PEPCAD-DES试验正在招募患者,目的是评价紫杉醇洗脱球囊处理DES再狭窄的疗效。

6.DES再狭窄处理建议:鉴于DES再狭窄的治疗方法存在争议,目前推荐首先利用IVUS分析其发生机制,之后进行个体化处理。图1所示为DES再狭窄处理流程图。

图1 DES再狭窄治疗方案

总之,尽管随机试验显示DES再狭窄已降至10%以下,但在处理复杂病变和高危患者时增加。与BMS再狭窄不同,DES再狭窄主要为局灶型,预后相对良好,但是弥漫型DES再狭窄复发率较高。需要进一步研究明确DES再狭窄的发生机制包括其遗传背景,以及最佳治疗方法。预计随着新型DES的不断涌现,情形会变得更加复杂。只有设计良好的随机对照试验能够阐明极富挑战性的DES再狭窄问题。

[1] 吕树铮,宋现涛,陈韵岱.中国内地2006至2007年经皮冠状动脉介入治疗注册登记分析.中华心血管病杂志,2009,37:26-29.

[2] Stone GW,Ellis SG,Cox DA,et al. A polymer-based,paclitaxeleluting stent in patients with coronary artery disease.N Engl J Med,2004,350:221-231.

[3] MoRES JW,Leon MB,Popma JJ,et al.Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery.N Engl J Med,2003,349:1315-1323.

[4] Corbett SJ,Cosgrave J,Melzi G,et al.Patterns of restenosis after drug-eluting stent implantation:insights from a contemporary and comparative analysis of sirolimus-and paclitaxel-eluting stents.Eur Heart J,2006,27:2330-2337.

[5] Kitahara H,Kobayashi Y,Takebayashi H,et al.Angiographic patterns of restenosis after sirolimus-eluting stent implantation.Circ J,2009,73:508-511.

[6] Cosgrave J,Melzi G,Biondi-Zoccai GG,et al.Drug-eluting stent restenosis:the pattern predicts the outcome.J Am Coll Cardiol,2006,47:2399-2404.

[7] Morice MC,ColomboA,MeierB,etal. Sirolimus-vs paclitaxeleluting stents in de novo coronary artery lesions:the REALITY trial:a randomized controlled trial.JAMA,2006,295:895-904.

[8] Windecker S,Serruys PW,Wandel S,et al.Biolimus-eluting stent with biodegradable polymer versus sirolimus-eluting stent with durable polymer for coronary revascularisation(LEADERS):a randomized non-inferiority trial.Lancet,2008,372:1163-1173.

[9] Zahn R,Hamm CW,SchneiderS,et al. Incidence and predictors of target vessel revascularization and clinical event rates of the sirolimuseluting coronary stent(results from the prospective multicenter German Cypher Stent Registry).Am J Cardiol,2005,95:1302-1308.

[10] Lemos PA,Serruys PW,van Domburg RT,et al.Unrestricted utilization of sirolimus-eluting stents compared with conventional bare stent implantation in the"real world":the Rapamycin-Eluting StentEvaluated atRotterdam Cardiology Hospital(RESEARCH)registry.Circulation,2004,109:190-195.

[11] Nayak AK,Kawamura A,Nesto RW,et al.Myocardial infarction as a presentation of clinical in-stent restenosis.Circ J,2006,70:1026-1029.

[12] Lee MS,Pessegueiro A,Zimmer R,et al.Clinical presentation of patients with in-stent restenosis in the drug-eluting stent era.J Invasive Cardiol,2008,20:401-403.

[13] Bossi I,Klersy C,Black AJ,et al.In-stent restenosis:long-term outcome and predictors of subsequent target lesion revascularization after repeat balloon angioplasty.J Am Coll Cardiol,2000,35:1569-1576.

[14] Chen MS,John JM,Chew DP,et al.Bare metal stent restenosis is not a benign clinical entity.Am Heart J,2006,151:1260-1264.

[15] Yusuf RZ,Duan Z,Lamendola DE,et al.Paclitaxel resistance:molecular mechanisms and pharmacologic manipulation.Curr Cancer Drug Targets,2003,3:1-19.

[16] Huang S,Houghton PJ.Mechanisms of resistance to rapamycins.Drug Resist Updat,2001,4:378-391.

[17] Cook S,WenaweserP,Togni M,et al. Incomplete stent apposition and very late stent thrombosis after drug-eluting stent implantation.Circulation,2007,115:2426-2434.

[18] Hong MK,Mintz GS,Lee CW,et al.Late stent malapposition after drug-eluting stent implantation:an intravascular ultrasound analysis with long-term follow-up.Circulation,2006,113:414-419.

[19] Balakrishnan B,Tzafriri AR,Seifert P,et al.Strut position,blood flow,and drug deposition:implications for single and overlapping drug-eluting stents.Circulation,2005,111:2958-2965.

[20] Hwang CW,Levin AD,Jonas M,et al.Thrombosis modulates arterial drug distribution for drug-eluting stents.Circulation,2005,111:1619-1626.

[21] Hong MK,Mintz GS,Lee CW,et al.Intravascular ultrasound predictors of angiographic restenosis after sirolimus-eluting stentimplantation.Eur Heart J,2006,27:1305-1310.

[22] Fujii K,Mintz GS,Kobayashi Y,et al.Contribution of stent underexpansion to recurrence after sirolimus-eluting stent implantation for in-stent restenosis.Circulation,2004,109:1085-1088.

[23] Doi H,Maehara A,Mintz GS,et al.Classification and potential mechanisms of intravascular ultrasound patterns of stent fracture.Am J Cardiol,2009,103:818-823.

[24] Aoki J,Nakazawa G,Tanabe K,et al.Incidence and clinical impact of coronary stent fracture after sirolimus-eluting stent implantation.Catheter Cardiovasc Interv,2007,69:380-386.

[25] Lee MS,Jurewitz D,Aragon J,et al.Stent fracture associated with drug-eluting stents:clinical characteristics and implications.Catheter Cardiovasc Interv,2007,69:387-394.

[26] Umeda H,Gochi T,Iwase M,et al.Frequency,predictors and outcome of stent fracture after sirolimus-eluting stent implantation.Int J Cardiol,2009,133:321-326.

[27] Kereiakes DJ,Wang H,Popma JJ,et al.Periprocedural and late consequences of overlapping Cypher sirolimus-eluting stents:pooled analysis of five clinical trials.J Am Coll Cardiol,2006,48:21-31.

[28] Costa MA,Angiolillo DJ,Tannenbaum M,et al.Impact of stent deployment procedural factors on long-term effectiveness and safety of sirolimus-eluting stents(final results of the multicenter prospective STLLR trial).Am J Cardiol,2008,101:1704-1711.

[29] Alfonso F,P rez-Vizcayno MJ,Hernandez R,etal. A randomized comparison of sirolimus-eluting stent with balloon angioplasty in patients with in-stent restenosis:results of the RestenosisIntrastent:Balloon Angioplasty Versus Elective Sirolimus-Eluting Stenting(RIBS-II)trial.J Am Coll Cardiol,2006,47:2152-2160.

[30] Holmes DR Jr,Teirstein P,Satler L,et al.Sirolimus-eluting stents vs vascular brachytherapy for in-stent restenosis within bare-metal stents:the SISR randomized trial.JAMA,2006,295:1264-1273.

[31] Stone GW,Ellis SG,O′Shaughnessy CD,et al.Paclitaxeleluting stents vs vascular brachytherapy for in-stent restenosis within baremetal stents:the TAXUS V ISR randomized trial.JAMA,2006,295:1253-1263.

[32] Kim YH,Lee BK,Park DW,etal. Comparison with conventional therapies of repeated sirolimus-eluting stent implantation for the treatment of drug-eluting coronary stent restenosis.Am J Cardiol,2006,98:1451-1454.

[33] Mishkel GJ,Moore AL,Markwell S,et al.Long-term outcomes after management of restenosis or thrombosis of drug-eluting stents.J Am Coll Cardiol,2007,49:181-184.

[34] Tagliareni F,La Manna A,Saia F,et al.Long-term clinical follow-up of drug-eluting stent restenosis treatment:retrospective analysis from two high volume catheterization laboratories.Euro Intervention,2010,5:703-708.

[35] Mehilli J,Byrne RA,Tiroch K,et al.Randomized trial of paclitaxelversus sirolimus-eluting stents for treatment of coronary restenosis in sirolimus-elutingstents:theISAR-DESIRE 2(Intracoronary Stenting and Angiographic Results:Drug Eluting Stents for In-Stent Restenosis 2)study.J Am Coll Cardiol,2010,55:2710-2716.

[36] Scheller B,Hehrlein C,Bocksch W,et al.Treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter.N Engl J Med,2006,355:2113-2124.

[37] Unverdorben M,Vallbracht C,Cremers B,et al.Paclitaxelcoated balloon catheter versus paclitaxel-coated stent for the treatment of coronary in-stent restenosis.Circulation,2009,119:2986-2994.