西地那非联合贝前列素治疗先天性心脏病并肺动脉高压的疗效观察Δ

梁新亮，卢厚新，刘煜昊，张传军（河南省人民医院，郑州市 450003）

先天性心脏病在我国发病率约0.8%，因各种原因约1%的患者形成肺动脉高压（PAH）[1]。PAH呈进展性，发展到晚期时严重影响患者的生活质量。临床常用经胸心脏超声检查来估测肺动脉压，但是经右心导管检查测定肺动脉压是被世界所认同的检测方法，即金标准。此方法准确，且能提供更多的血流动力学方面信息。尽管目前PAH的靶向药物治疗取得一定进展[2]，但使用方法、疗效差强人意，寻找简单实用治疗方案是国内、外研究的热点。我院以右心导管为主要标准入选先天性心脏病并PAH患者，联合2种相对便宜的口服药西地那非和贝前列素治疗，现将治疗效果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

病例来源于2009年5月－2011年5月在河南省人民医院住院患者，经心脏超声诊断为简单的先天性心脏病并PAH，并行右心导管检查证实为PAH：平均肺动脉压（mPAP）≥25 mmHg，肺毛细血管楔压（PCPW）≤15 mmHg，肺血管阻力（PVR）≥240 dyn.s.cm－5，心指数（CI）正常或下降[3]。共62例，其中男性37例，女性25例；年龄12～56岁；房间隔缺损（ASD）21例，室间隔缺损（VSD）19例，动脉导管未闭（PDA）22例，其他先天性心脏病均排除。服药期间未行手术及介入治疗。

1.2 研究方法

1.2.1 病例分组。采用随机化原则将上述病例分成A、B、C组（先按入选先后编号，然后用随机表来分配随机数字，该数字一律除以3，余数为1是A组，余数为2是B组，除尽者是C组）。3组患者的一般情况见表1。

表1 3组一般情况比较Tab 1 General information of 3 groups

由表1可见，3组一般情况差异无统计学意义，具有可比性。

1.2.2 用药方法。用法用量与文献比较无不同，是参照文献确定的。其中，A组：西地那非，14岁以下0.5 mg·kg－1，最大量25 mg，每天3次口服；14岁以上25 mg，每天3次口服。B组：贝前列素20 μg，每天3次口服。C组按上述剂量同时口服西地那非和贝前列素。每组服药时间均为6个月。试验期间，所有病例不使用钙离子拮抗药、硝酸酯类等扩血管药。

1.2.3 观察指标及方法。服药前和服药后2、4、6个月皆由专人测6 min步行距离（6MWD）。用药前和用药6个月后分别行右心导管检查测mPAP等，Fick法计算PVR、CI等。记录用药期间的不良反应。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0版软件分析，数据采用均数±标准差（±s）表示，计数资料间比较采用χ2检验，计量资料间比较采用F或t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组间6MWD比较

3组用药前、后各时间6MWD值比较见表2。

由表2可见，3组用药前6MWD无明显差异（P＞0.05）。A组在2、4个月逐渐增加，6个月出现下降，但较用药前仍是增加；B组2个月时增加，以后呈下降趋势，6个月时与用药前比较无明显变化；C组呈持续增加趋势，特别是6个月后与A、B组比较，明显增加（P＜0.05）。

表2 3组用药前、后各时间6MWD值比较（单位：m）Tab 2 Comparison of 6MWD among 3 groups before and after treatment（unit：m）

2.2 3组间血流动力学指标比较

3组用药前、后血流动力学指标比较见表3。

表3 3组用药前、后血流动力学指标比较Tab 3 Comparison of hemodynamics among 3 groups before and after treatment

由表3可见，3组用药前mPAP、PVR差异无统计学意义（P＞0.05）。用药6个月后，A、C组mPAP、PVR较用药前明显下降（P＜0.05），且C组下降更明显（P＜0.01）；B组mPAP、PVR用药前、用药6个月后无明显变化（P＞0.05）；与A组比较，C组mPAP、PVR明显下降（P＜0.05）；与B组比较，C组mPAP、PVR下降更为明显（P＜0.01）。

2.3 3组间不良反应比较

A组脸红2例，头痛1例，恶心4例，呕吐1例；B组脸红1例；C组脸红3例，头痛1例，恶心3例，呕吐2例，鼻出血1例，心悸2例。

3 讨论

先天性心脏病引起PAH属于1类肺高压[4]，是恶性肺血管疾病，主要损害直径小于500 μm的肺动脉，病情进展，可导致右心功能不全，直至死亡。其发病机制复杂，主要包括肺血管壁持续收缩，内膜向心性或偏心性增殖和纤维化，中膜平滑肌过度增殖，外膜增厚，炎症细胞在血管周围聚集，原位血栓形成，造成肺血管阻力增加。随着人们对其分子机制的认识，发现内皮功能受损、内源性收缩和舒张活性分子比例失调在PAH的形成及持续过程中具有重要的作用。

西地那非是磷酸二酯酶5（PDE-5）的抑制剂。肺血管平滑肌细胞高表达PDE-5，西地那非通过抑制PDE-5，减少环核苷酸水解，增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）及环磷酸鸟苷（cGMP）的量，主要是后者增加较明显，使细胞内钙离子外流增加，引起肺血管舒张效应[5]。此外，西地那非还可以通过增加丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶1表达、下调细胞内钙离子稳态等抑制血管平滑肌细胞增殖[6，7]，从而改善PAH。临床上很多文献已证实西地那非具有逆转右室重塑[8]、改善心功能、降低肺血管阻力和肺动脉压、提高生活质量的作用。A组用药后反映心功能的6MWD以及血流动力学指标mPAP、PVR较用药前都有明显的变化，与文献报道相似；但随着用药时间延长，其临床效果并未增加，6MWD作为反映心功能指标在6个月时尽管相对用药前明显增加，但较4个月时已经有下降趋势。

前列环素由膜磷脂释放的花生四烯酸在环氧化酶和前列腺环素合成酶的作用下转化而成，它刺激cAMP生成，导致肺血管平滑肌舒张，扩张肺部血管，并具有抑制平滑肌增殖、抑制血小板聚集作用。前列环素及其类似物作为药物使用，仅贝前列素能被口服，空腹时服药，30 min血液即达峰浓度。Galie等[9]曾对包括先天性心脏病引起的130例PAH患者随机采用贝前列素口服治疗，12周后6MWD平均增加25 m。本研究中口服贝前列素的B组6MWD也于2个月时增加，验证了贝前列素在治疗PAH中的有效性；但4、6个月时出现下降，PVR改善不明显，用药前、后差异无统计学意义。说明较长时间单用贝前列素，临床疗效不是十分满意。在不良反应方面，较A、C组发生率明显少，B组发生率仅约5%，且脸红在服药10 min左右消失。

贝前列素和西地那非均为口服药，服用方便，降低肺动脉高压的机制不一样，理论上来讲2药联用可以提高疗效、不良反应不会明显增加。动物实验发现[10]，2药联合较单用上述2药更能增加内皮细胞中cGMP、cAMP的量，扩张肺血管，显著提高PAH小鼠的成活率。国外[11]有小样本显示，2药联合治疗PAH是安全、有效的。本研究中，C组6MWD在用药的6个月内逐渐增加，而且6个月时6MWD仍显示增加趋势，说明其心功能逐步改善，生活质量提高，且明显好于A、B组；C组血流动力学指标mPAP、PVR下降程度较A、B组明显，差异有统计学意义。C组脸红3例、头痛1例，较A、B组稍多，但都能忍受，这可能与体循环血管扩张有关；无一例出现晕厥等严重反应；其中1例开始同时服药时呕吐较剧烈，影响进食，2药间隔1 h服后呕吐消失。

本研究提示贝前列素和西地那非联合治疗先天性心脏病并PAH是简单、有效、较安全的一种方法，同时为治疗其他类型的PAH也提供了参考。但是本研究观察的病例较少、观察时间较短，其长期疗效如何、安全性怎样，尚难回答，还需要更多样本、更长时间的研究来验证。

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