多奈哌齐和石杉碱甲对轻度认知功能损害的影响

陈念东 张雪玲 杨 永 (南京鼓楼医院集团宿迁市人民医院神经内科，江苏 宿迁 223800)

随着人口老化及医疗条件改善，老年痴呆发病率日益增高，给家庭和社会带来了沉重的负担。轻度认知功能损害(MCI)作为老年痴呆的高危因素，已成为痴呆研究的热点，早期干预可望有效延迟甚至降低痴呆的发病。可逆性胆碱酯酶抑制剂(AchEI)，如多奈哌齐、艾斯能和石杉碱甲等，通过拟胆碱机制改善脑内胆碱能神经系统功能、对阿尔茨海默病(AD)的疗效已获认可。本研究采用可逆性AchEI对MCI患者进行干预治疗，评价其对MCI患者认知功能和痴呆发病的影响。

1 资料与方法

1.1 对象 2005年7月以来，从神经内科门诊及住院检查确认存在MCI的老年病人中选取。入选标准:①愿意配合神经心理检查。②排除影响脑功能或认知功能的神经系统疾病、严重的内科疾病及头部外伤史。③未服用影响认知功能的药物。④无影响神经心理检查的疾病，包括听力、视力严重障碍等。⑤无精神疾病史，如抑郁、焦虑、精神分裂症等。⑥受试者简易精神状态量表(MMSE)得分≥24分。⑦日常生活活动量表(ADL)得分≤26分。共计726例入选。MCI的诊断按广义MCI标准〔1〕进行:一项或多项神经心理测验受损即诊断为MCI，某项神经心理测验受损标准为此项测验分值在年龄匹配对照组测验均值分1.5SD以下，本研究此分采用所有受试者的均值分。选择自愿参加本研究的MCI患者100例，随机分为治疗组(n=50)和对照组(n=50)。两组间性别、年龄、文化程度、AD家族史无差异(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 给药方法 治疗组根据患者的意愿，给予多奈哌齐(5 mg/d，临睡前口服，若患者失眠则改为早上口服)或石杉碱甲(300 μg/d，分3次服药)治疗。对照组则不予任何与改善智能相关的药物。两组既往用药，如降压、降糖、扩冠以及抗血小板等药物继续服用。

1.2.2 疗效评定 所有受试者入组时均行神经心理学检查以评定认知功能，治疗后3个月、6个月及1年后对两组病人的认知功能进行复查，1年后比较痴呆发病情况。痴呆诊断参照美国精神病学会精神障碍诊断和统计手册第4修订版(DSM-Ⅳ)标准。AD诊断根据美国神经病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病学会(NINCDS/ADRDA)标准诊断可能和很可能的AD。

1.2.3 安全性和耐受性的评价 安全性和耐受性评价每4周进行1次，直到1年后研究结束。包括不良反应和相应的体格检查与神经系统检查、生命体征检查(体重、血压和脉搏)、实验室检查(血尿常规和血生化)、心电图，治疗后和治疗前相比较。

1.2.4 神经心理学检查 包括以下4个方面:①言语记忆:10个词听觉词语延迟回忆测验，分析指标为延迟回忆的单词正确数。②非言语记忆:本顿视觉保持测验(VRT)(C式A法)，统计正确分。③执行功能和注意力:韦氏智力量表中文修订版的数字符号替换及数字广度倒数分测验，统计得分;连线A测验(TMT-A)，统计测验耗时(s)，言语流畅性测验，本文只分析正确数。④视空间能力:画钟测验，总分10 min。

1.3 统计学方法 应用SPSS12.0软件包进行数据处理，定量检测结果使用±s表示，两组间比较使用t检验、χ2检验。

2 结果

2.1 治疗前后认知功能比较 两组治疗前各项神经心理测验结果比较未见明显差异(P＞0.05);治疗后3个月、6个月及1年后复查，治疗组的词语延迟回忆测验、本顿视觉保持测验、韦氏智力量表中文修订版的数字符号替换及数字广度倒数分测验、连线A测验、MMSE等得分较前持续改善，两组差异显著(P＜0.05)，余测验结果则无明显差异(P＞0.05)，见表1。

2.2 年后痴呆发病情况比较 治疗组痴呆发病2例(4%)，其中1例为AD(2%)，1例为其他类型痴呆(2%);对照组痴呆发病6例(12%)，其中5例为AD(10%)，1例为其他类型痴呆(2%);治疗组痴呆发病率(4%)、AD发病人数较对照组显著降低(12%，P＜0.05)，其他类型痴呆发病则无差异(P＞0.05)。

表1 两组治疗前后认知功能比较(±s，n=50)

表1 两组治疗前后认知功能比较(±s，n=50)

与治疗前比较:1)P＜0.05

组别 MMSE 延迟回忆 VRT 数字符号 数字广度 TMT-A 言语流畅 画钟治疗组治疗前 25.84±1.33 2.52±0.95 3.70±1.13 7.06±0.87 3.52±0.74 91.54±9.42 28.28±1.73 6.30±0.93治疗3月 26.74±1.011) 3.04±1.031) 4.22±1.271) 7.60±0.951) 3.94±0.791) 87.32±9.641) 28.56±1.30 6.50±0.86治疗6月 27.22±1.091) 3.44±0.711) 4.94±2.001) 7.98±0.891) 4.62±1.521) 83.34±9.401) 28.76±1.38 6.62±0.99治疗1年 27.72±1.311) 3.76±0.631) 5.90±1.991) 8.34±0.691) 5.32±1.611) 79.66±7.681) 28.8±1.346 6.66±1.04对照组治疗前 25.90±1.40 2.62±0.83 3.62±0.90 7.12±0.94 3.48±0.71 91.72±7.81 28.08±1.91 6.38±0.85治疗3月 25.36±0.921) 2.36±0.80 3.36±0.88 6.84±1.06 3.30±0.81 91.42±6.31 27.88±1.65 6.22±0.82治疗6月 25.22±0.861) 2.28±0.811) 3.24±0.891) 6.72±1.031) 3.22±0.79 90.60±6.201) 27.40±1.85 6.04±0.701)治疗1年 25.10±0.951) 2.22±0.761) 3.10±0.891) 6.62±0.971) 3.12±0.691) 89.80±5.821) 27.16±1.661) 5.92±0.531)

2.3 安全性和耐受性比较 治疗组不良反应者13例(26%)，其中恶心呕吐者4例，失眠者3例，头晕者3例，食欲减退者2例，抑郁者1例，对症处理后好转;对照组不良反应者4例(8%)，失眠者2例，头晕者2例，对症处理后好转。两组患者血、尿常规、血生化、心电图检查治疗过程中平稳，入组前和结束时均正常。治疗组不良反应发生率高于对照组(P＞0.05)，两组患者均无因不良反应退出研究的病例。

3 讨论

MCI指出现轻度记忆或认知障碍，但无显著日常生活能力下降，且不足以诊断痴呆的临床现象，是介于正常老化和老年痴呆之间的一种临床征候群〔2〕，可发展为AD、血管性痴呆、路易小体痴呆、额颞叶痴呆等各种类型的痴呆〔3〕。;MCI患者痴呆的年发生率为5%～15%，显著高于同龄正常老年人痴呆的年发生率(1% ～2%)〔4〕。

MCI患者以记忆、语言、视觉空间和执行功能损害为主要特点，这与早期AD相似。影像学研究发现75%的MCI患者存在不同程度的海马萎缩，海马萎缩越明显，发展为AD的可能性越大;且这种预测价值不受其他因素，如神经心理测验成绩等的影响〔5〕。与正常老年人相比，MCI及AD患者Tau蛋白总量增高，β淀粉样蛋白1～42减少〔6〕。分子遗传学研究发现ApoE基因与AD和MCI的发生密切相关〔7〕。因此MCI和AD在发生机制上密切相关，MCI是最适宜痴呆预防的阶段。MCI的治疗策略都是对AD有效的药物研究，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗氧化剂、抗谷胺酰能药物等，其中以乙酰胆碱酯酶抑制剂应用最为普遍。

胆碱能系统是维持短期记忆力和注意力所必需的。AD患者海马和新皮质胆碱乙酰转移酶及乙酰胆碱水平显著减少，从而导致患者记忆功能、语言功能、视空间功能、社会生活能力、个人生活能力和情感人格受到影响。胆碱酯酶抑制剂针对AD的发病机制，直接抑制脑中的乙酰胆碱酯酶，提高Ach含量，可产生确切的疗效。研究显示，胆碱酯酶抑制剂不仅能延缓AD患者的失能，还可能逆转其病理生理过程，从而延缓疾病的进展〔8〕。

石杉碱甲和多奈哌齐是我国临床应用最为广泛的治疗AD的药物，均为可逆性的中枢神经系统乙酰胆碱酯酶选择性抑制剂;能够提高中枢神经系统，特别是大脑皮层和基底节神经突触中乙酰胆碱浓度，从而改善认知功能〔9，10〕。本研究治疗组的患者根据自己的意愿及经济状况任选一药作为预防性干预用药。

研究中对两组治疗后3个月、6个月及1年认知功能进行了复查，结果表明，治疗组MCI患者的词语延迟回忆测验、本顿视觉保持测验、韦氏智力量表中文修订版的数字符号替换及数字广度倒数分测验、连线A测验和MMSE的得分持续改善，与对照组相比差异具有显著性(P＜0.05)。说明胆碱酯酶抑制剂可持续改善MCI患者的记忆功能、执行功能和注意力，反映总体认知的MMSE评分也因此提高。这与Salloway等〔11〕的研究结果是相似的。我们认为胆碱酯酶抑制剂对MCI患者认知改善作用的机制有以下4点:①MCI患者存在胆碱能系统的不足，胆碱酯酶抑制剂可减轻不足，增强额叶功能而提高记忆和注意力功能〔12〕;②胆碱能系统在脑内分布非常广泛，与其他神经递质系统相互作用，所以胆碱酯酶抑制剂不仅可以改善患者记忆及注意力，对其他认知功能亦有改善作用，从而改善总体认知功能;③胆碱酯酶抑制剂具有一定的增加脑血流量，减轻淀粉样蛋白的神经毒性作用。这可以减缓海马萎缩进程，保护神经细胞，从而改善认知功能;④胆碱酯酶抑制剂可通过胶质细胞功能调整治疗认知损伤。研究认为星形胶质细胞可调整海马部位神经元突触的形成及突触间隙的传递功能。而且星形胶质细胞可能参与调整胆碱能递质的药理过程〔13〕。研究中发现言语流畅性及画钟测验得分未见改善。以上测验反映了语义加工和视空间功能，此类功能可能与胆碱能系统联系不似其他功能密切。同时患者这两方面损伤程度较其他功能轻，故研究前后测验结果差异无显著性。

本研究进一步分析了两组患者1年后痴呆发病情况，结果表明治疗组痴呆发病率显著降低(P＜0.05)，其中AD发病率显著低于对照组(P＜0.05)，其他类型痴呆发病率则无差异(P＞0.05)。提示胆碱酯酶抑制剂对认知的改善作用可降低MCI患者AD的发病率，至少在观察期内延缓了AD的发生，其长期的疗效尚在观察中。

本研究对胆碱酯酶抑制剂的不良反应也进行了密切观察，主要表现在消化和神经系统，包括恶心呕吐、失眠、头晕、食欲及抑郁等症状，这与胆碱能活性有关;未发现其对肝肾功能、心脏功能等有影响。上述不良反应均为轻中度一过性的，对症处理后消失，无因不良反应退出研究者。

总之通过本研究，我们认为胆碱酯酶抑制剂可以改善MCI患者的认知功能，短期内降低、延缓痴呆的发病，其对MCI患者痴呆发病率的长期影响尚待长期的随访的结果。

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