102例冠心苏合丸相关性肾损害不良反应分析

史文慧，郭 蓉，罗朝利，马 路，贾 妍，王玉慧 （北京军区北戴河疗养院药剂科，河北 秦皇岛 066100）

冠心苏合丸主要由苏合香50 g、冰片105 g、乳香105 g、檀香210 g、青木香210 g组成，源于宋《太平惠民和剂局方》，临床应用1000余年[1]，主要用于治疗心绞痛、胸闷憋气[2]，其中，青木香为马兜铃科植物，因含有马兜铃酸，可引起肾功能损害[3-5]。我院为全军肾病中西医结合治疗中心，近6年来收到因服用冠心苏合丸导致肾损害的不良反应（ADR）案例共102例，现收集其临床资料进行ADR回顾性分析，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

2004年1月－2010年8月我院收治的102例因服用冠心苏合丸导致肾损害的药品不良反应案例。

1.2 调查方法

对102例ADR报表及病历进行调查，内容包括患者性别、年龄、家族不良反应史、既往ADR史、原患疾病、关联性评价、服用ADR药品时间、剂量、尿常规检查、血色素（Hb）、血肌酐（SCr）及尿素氮（BUN）等相关信息。

1.3 诊断标准

参考相关文献[6]，拟定诊断标准为：(1)临床可除外肾小球疾病及系统性疾病肾损害伴随的肾小管间质病变、感染相关性间质性肾炎以及肾小管间质肾炎-眼结膜炎综合征；（2）有肾小管间质损害及不同程度的肾小球功能损害，实验室检查以肾小管功能受损为主；（3）无近期或长期使用抗菌素、解热镇痛药、利尿剂等引起肾损害的药物史，无全身过敏表现；（4）有连续或间断服用冠心苏合丸病史；（5）无服用其他含马兜铃酸成分的中成药及复方煎剂史；（6）实验室检查以肾小管严重萎缩和消失，裸基底膜易见，再生的肾小管上皮细胞稀少，肾间质片状或弥漫性无细胞硬化为主[7]；（7）排除肾动脉狭窄、高血压肾病及糖尿病肾病。102例ADR案例均符合上述7条诊断标准。

1.4 统计方法

2 结果与分析

2.1 患者年龄、性别分布

102例患者中，女性76例（74.51%），男性26例（25.49%），女性高于男性（2.86∶1）。年龄最小者39岁，最大者88岁，平均年龄（66.42±10.31）岁，详见表1。

表 1 102例冠心苏合丸相关肾损害患者的年龄与性别分布.例Tab 1 Distributions of age and gender of the patients with renal damage induced by Guanxinsuhe pills.case

2.2 患者原患疾病及服药持续时间

102例患者多因冠心病或疑似冠心病服用冠心苏合丸，明确确诊为冠心病的58例、疑似冠心病而服药的有44例，其中，因心前区不适服药的13例、因心慌服药的8例、因冠状动脉粥样硬化服药的6例、因心悸服药的5例、因心肌缺血服药的4例、因胸闷服药的3例、不明原因服药的5例。102例中有82例患者按药品说明书规定剂量服用，每次1粒，每日2～3次；15例随意服用；5例服药方法不详。67例间断反复服用，35例持续服用；服药时间4个月～30年不等，其中，＜ 1年者4例，1～4年者37例，5～9年者26例，10～14年者14例，15～19年者8例，≥20年者13例，平均服药时间为（8.45±7.55）年。

2.3 ADR表现及因果关联性评价

102例患者中有23例无家族ADR史，其余均不详；个人既往有ADR史的2例，无ADR史者80例，其余为不详。102例ADR均对肾功能产生永久性损伤且需要住院治疗，因此，102例ADR程度分级均为严重，表现为肾损害，判断依据：SCr、BUN高于正常值，肾图示肾功能严重受损，B超示双肾体缩小、弥漫性改变、结构欠清晰，肾穿刺示以中重度慢性小管间质性肾炎为主。由于ADR可能危及患者生命安全，不能重复给药进行验证，所以102例均评定为可能。

2.4 ADR临床表现

102例ADR临床表现均不典型，病情呈隐匿性进展。患者入院时多表现疲乏无力、面色苍白、纳差、夜尿增多但水肿不明显，均伴有贫血，贫血程度与肾功能减退程度不平行。临床均以慢性间质性肾炎和伴有进行性肾功能减退等原因收住治疗。

2.5 实验室检查

尿液检查：多数为低比重尿、蛋白尿及潜血（±） ～（＋＋＋）不等，SCr（126～1600 μmol·L-1）、BUN（7.9 ～65.7 mmol·L-1）均明显增高，Hb均减低（50～117 g·L-1），67例肾图检查均出现双侧肾功能中重度受损；98例B超双肾体积缩小，严重受损，且大小不对称，结构不清呈弥漫性改变。

25例肾脏病理活检以中重度慢性小管间质性肾炎为主，肾小管数量均明显减少，肾小管萎缩和消失，上皮细胞刷毛缘脱落，呈裸基底膜状，再生的肾小管上皮细胞稀少，间质呈片状或广泛的纤维化，单个细胞浸润不明显，以慢性肾小管间质损伤为主。实验室检查结果见表2。

表 2 102例冠心苏合丸相关肾损害患者的实验室检查结果.±sTab 2 Results of renal indexes of 102 patients with renal damage induced by Guanxinsuhe pills. ±s

表 2 102例冠心苏合丸相关肾损害患者的实验室检查结果.±sTab 2 Results of renal indexes of 102 patients with renal damage induced by Guanxinsuhe pills. ±s

Hb/g·L-1 SCr/μmol·L-1 BUN/mmol·L-1 24 h尿蛋白/g 66.5±15.6 438.2±210.13 15.6±7.72 0.45±0.28

2.6 治疗方法

102例患者入院后，治疗过程中采取无潜在肾功能损害的药物进行中西医结合治疗，给予低盐、低脂、低优质蛋白饮食控制。氮质血症期的患者进行益气养血固肾、活血化瘀、和胃降逆、通腑泄浊等中西医辨证治疗，如尿毒清、肾衰宁、药用炭片、百令胶囊等保肾降氮治疗，给予尼索地平、硝苯地平等药物进行降压治疗，给予叶酸、铁剂、促红细胞生成素等纠正贫血治疗等，对已达尿毒症期的患者行血液透析治疗，所有患者病情均有好转或稳定出院[15]。

3 讨论

摄入含有马兜铃酸植物药引起的肾脏损害统称为马兜铃酸肾病（aristolochic acid nephropathy，AAN）。AAN的临床表现与所用马兜铃属植物药的种类、用量和用法以及个体易感性等有关，主要可表现为急性肾衰竭、慢性肾衰竭和以肾小管损害为主的三种类型，其中，慢性肾衰竭见于长期应用马兜铃酸植物者，也可由重症急性马兜铃酸肾病迁延而来[8]。含有马兜铃酸的植物种类较多，在全世界约有200余种，在我国约有40余种，其中少数几种是常用中药，如马兜铃、青木香、关木通、天仙藤、广防己、汉中防己等[9]。1964年，我国曾首次报道了两例因服用大剂量木通导致急性肾功能衰竭（ARF）[8]；1993年，比利时学者[11]报道，患者在服含广防己和厚朴的中草药减肥治疗后，出现进行性肾损害，此后陆续有多个案例报道。

马兜铃酸导致肾损害的机制存在许多假说[10]。AAN具有特殊的临床病理特点，与一般药物所致急性肾小管坏死或药物所致急性过敏性间质性肾炎完全不同[11]；AAN引起的慢性间质性肾炎与一般慢性肾小管间质肾病不同，主要是肾小管上皮萎缩和消失，呈裸基底膜状，间质呈片状或广泛的纤维化，单个细胞浸润不明显，以慢性肾小管间质损伤为主[7]。

冠心苏合丸中的青木香是马兜铃科马兜铃的根茎，主要含马兜铃酸类及其衍生物，长期服用可导致慢性中毒。将青木香替换成土木香，其抗心肌细胞氧化自由基损伤的作用不受影响[14]。

本次调查数据显示，服用冠心苏合丸引起肾损害的患者年龄集中在50～79岁，可能是由于老年患者肾血容量为年轻患者的40%～50%，而50～90岁患者的肾小球滤过率可下降50%，从而影响药物自肾脏的排泄，使半衰期延长，因此，老年患者更易发生不良反应和肾损害[13]；其次，50岁左右的患者容易发生冠心病，本次调查中的多数患者是在90年代中后期开始服用冠心苏合丸；女性绝经期后冠心病发病率大于男性[12]。

本次调查中，患者停药后肾损害继续进展，服用时间的长短与肾功能受损情况不平行，个体差异较大，与服药剂量与时间长短不成正比。患者持续或间断用药至少1年后发现氮质血症或慢性肾功能减退。临床上肾功能呈进行性损害，多数患者起病隐匿，进展程度不一，临床上多以夜尿增多、贫血、消化道症状、高血压就诊者居多[16]，提示临床，对出现贫血、肾功能损害及肾脏大小改变时一定要追问患者服药史，特别是有无服用过含有马兜铃酸植物药史。肾活检病理学检查是鉴别AAN与其他原因引起慢性间质性肾炎较有效的方法，有条件的应尽早对患者实施肾活检检查，以求尽快确诊救治，减少药物对患者肾功能的进一步损害。

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