急性冠脉综合征与动脉粥样硬化“络风内动”假说

王 显(北京中医药大学东直门医院，北京 100700)

急性冠脉综合征包括不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死，其共同病理机制是斑块破裂伴随血栓形成。如果血栓完全堵塞冠状动脉管腔，则会发生ST段抬高心肌梗死;如果堵塞管腔的大部分，则可发生不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死。急性冠脉综合征是临床上常见的心血管事件，尽管检测冠状动脉斑块的先进影像设备如多排螺旋CT、冠状动脉造影、血管内超声(IVUS)等在临床上已经得到广泛使用，但斑块何时破裂目前仍无法预测，动脉粥样硬化斑块的形成机制仍有很多不解，时至今日，广大医务工作者对动脉粥样硬化仍叹为“迷”，需要大力加强包括中医药在内的深入研究。

1 动脉粥样硬化“络风内动”假说提出的背景

ST段抬高心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死、不稳定性心绞痛和猝死这组疾病，不仅有共同的病理基础，而且有共同的发病特点:发病迅速、变化多端、类似中医风证。将风证引进冠心病领域也是目前中医学继“毒”之后又一研究热点，冠心病与风证的联系非常广泛，除从冠心病发病学特点理解外，还可以从心绞痛的部位与性质、心电图表现、冠状动脉影像学以及治疗学等多方面进行联系。从心绞痛的部位和性质看，除了典型的胸膺部位外，尚可累及腹部、咽喉、牙周、手指或者大拇趾等多个部位且可放射，疼痛的性质也有闷痛、绞痛、钝痛、灼痛等多样，这种不确定性也类似中医风证。急性冠脉综合征的心电图表现多变，诸如ST段的抬高与压低、Q波的出现与消失、新发左束支阻滞、阵发性左束支阻滞、室性心动过速发作与终止、心室颤动等，而且恶性心律失常的机制儿茶酚胺风暴本身就类似于“风”。从冠状动脉病变形态学来看，造影观察到的冠状动脉血流(TIMI)的变化、冠状动脉斑块形态的多样性、IVUS或者光学相干成像(OCT)观察到的易损斑块等，这种“多变”、“易损”极具“风”之特点(见图1、图2)。从易损斑块的破裂过程进行“取类比象”，实际就是“破裂生风”。急性心肌梗死的治疗学——时间就是心肌、时间就是生命，也贯穿风性急变、抓紧时间救治之理念。总之，在冠心病领域“风”无处不在，急性冠脉综合征患者斑块破裂伴随血栓形成的过程可以理解为“络风内动”。

图1 造影观察到回旋支近端易损斑块(双箭头所示)，冠状动脉前向血流中断(粗箭头所示)

图2 造影观察到前降支近端易损斑块(双箭头所示)

早在20世纪70、80年代，北京中医药大学东直门医院就提出冠心病的基本病机是气虚血瘀，目前得到绝大多数医家认可，益气活血治法成为目前中医治疗冠心病的主要方法之一。然而冠心病主要心血管不良事件如急性冠脉综合征发生的基本机制需要研究更贴切的病机描述。我们认为动脉粥样硬化引起的急性心血管事件发病急骤，临床表现变化多端，类似中医风证，病位在心络，病因为风寒内侵、饮食不节、情志失调和年老体衰等。通过近10年临床研究发现，急性冠脉综合征发生的基本机制包括虚实两个方面:实者，血瘀痰浊、郁腐成毒、热毒化风;虚者，久病入络、脉络失养、络虚风动。上述热化之风或络虚之风，与动脉粥样硬化易损斑块破裂过程具有内在的一致性，称之为“络风”，据此我们在学术界提出动脉粥样硬化“络风内动”假说。进一步分析发现，此热毒化风之“毒”可能来自4个方面:(1)外感六淫、毒随邪来;(2)高粱厚味、足生大疔(毒);(3)情志失调、毒邪变生;(4)瘀血痰浊、郁腐生毒。此络虚风动之“虚”可能来自两个方面:(1)年老体弱、气血亏虚;(2)久病入络、脉络空虚。总之，在气虚的基础上，瘀血、痰浊、热毒、络风等病理产物相互作用，最终导致心血管事件链的发生与发展。

2 从影像学和炎症介质探讨动脉粥样硬化“络风内动”假说

笔者既往将冠心病辨证为血瘀证、痰阻血瘀证、络风内动证3个证型，采用冠状动脉造影方法观察各组病变形态，结果显示，按照Levin病变类型，络风内动证组Ⅱ型病变显著多于血瘀证组和痰阻血瘀证组(P＜0.05);血瘀证组和痰阻血瘀证组多见Ⅰ型和Ⅲ型病变，与络风内动证组比P＜0.05，而血瘀证和痰阻血瘀证两组之间无显著性差异(P＞0.05)。血瘀证组和痰阻血瘀证组二者Levin病变类型相近，提示冠心病患者痰浊、瘀血相关，同时也提示血瘀证、痰阻血瘀证患者的动脉粥样硬化斑块相对稳定。络风内动证组患者Levin病变Ⅱ型表现为基底部较窄或尖角状、龛影、表面凹凸不平或火山口样，提示络风内动证与血瘀证、痰阻血瘀证比，增加了冠状动脉粥样硬化斑块的易损性。

按照中医辨证论治，笔者将冠心病分为血瘀证和络风内动证两组，用IVUS观察冠心病患者重构指数(RI)、正重构与负重构。研究结果显示，络风内动证组重构指数明显高于血瘀证组[(1.047±0.134)∶(0.916 ±0.115)，P=0.015]，正重构常见于络风内动组(50%∶10%，P=0.040)，而负重构常见于血瘀证组(70%∶27%，P=0.039)，中性重构在两组则无显著性差异(22%∶20%，P=0.064)。以RI为因变量，以分组(血瘀证组和络风内动证组)为自变量进行线性回归分析，结果分组与RI之间有显著的回归系数(P＜0.05)。从IVUS研究的动脉重塑角度，笔者推测急性冠脉综合征络风内动证患者，其冠状动脉的正重构效应可能使管腔狭窄减轻，但同时增加了促使斑块破裂及发生心脏事件的可能性。而在血瘀证组患者存在明显的负重构效应，与负重构相关的纤维性变化可以增加防止斑块破裂的抗力，因此血瘀证患者的斑块相对比较稳定。

笔者采用酶联免疫法测定血瘀证、痰阻血瘀证、络风内动证三组患者血浆高敏C反应蛋白(hs-CRP)、基质金属蛋白酶(MMPs)-2，9(MMP-2，MMP-9)、可溶性 CD40 分子配 基(CD40L)、妊娠相关蛋白(PAPP)-A(PAPP-A)等水平。初步结果显示:尽管血浆hs-CRP水平在各组之间没有显著性差异，但在络风内动证组hs-CRP与MMP-2水平有很好的相关性(r=0．486，P ＜0.05)。络风内动证患者血浆 MMP-2、MMP-9 水平显著高于血瘀证组(P＜0.05)、痰阻血瘀证组(P＜0.05);而血浆MMP-2、MMP-9水平在血瘀证组和痰组血瘀证组无显著差异(P＞0.05)。络风内动证组患者血浆MMP-2和MMP-9水平升高说明MMPs作为炎症因子参与易损斑块的进展过程。本研究未发现各组血浆CD40L水平有显著性差异，但在络风内动证组患者血浆CD40L与PAPP-A水平呈显著正相关(r=0.766，P＜0.001)，推测CD40L可能通过PAPP-A等其他炎症介质一起增加斑块破裂的可能性。笔者观察了络风内动证组血浆 hs-CRP、MMP-2、MMP-9、CD40L、PAPP-A 水平之间的相关性，结果表明:MMP-2与 hs-CRP、PAPP-A均呈显著正相关(r1=0.486，r2=0.544，P 均 ＜0.05))，CD40L与 PAPP2A 也呈显著正相关(r=0.766，P＜0.001)。推测在络风内动证组，斑块的破裂可能与hs-CRP、CD40L和MMP-2水平的升高刺激PAPP-A的表达有关。

3 熄风通络法治疗急性冠脉综合征的探讨

针对动脉粥样硬化“络风内动证”假说，在急性冠脉综合征的防治策略中，在益气活血的同时，强调使用熄风通络之法。根据《别录》记载徐长卿“益气”、《福建民间草药》记载“益气、逐风、强腰膝、解蛇毒”，为徐长卿益气活血、熄风通络找到依据。根据《太平圣惠方》“治恶疰心痛，闷绝欲死:鬼督邮一两、安息香一两做丸”，为徐长卿复方治疗急性冠脉综合征找到了依据，我们以徐长卿为君药做成络衡滴丸。

将90例不稳定心绞痛患者随机分为常规治疗组(30例)、络衡滴丸治疗组(30例)和通心络组(30例)3组，分别在常规治疗的基础上加服络衡滴丸和通心络胶囊，治疗2周。结果显示络衡组患者心绞痛缓解的总有效率为93%，显著高于通心络组和常规组(P＜0.05，P＜0.01)，心电图的改善率在络衡组、通心络组和常规组3组之间无显著性差异(P均＞0.05)。络衡组治疗后血浆总胆固醇水平明显降低(P＜0.05)，常规组和通心络组则无明显变化(P＞0.05)。各组治疗前血浆CRP、白细胞介素(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、MCP(单核巨噬细胞)-1水平均显著高于正常对照组(P均＜0.05)，常规组和通心络组在治疗前后上述炎症指标无显著性改变(P＞0.05，P＞0.05)，络衡组治疗前后炎症介质水平则显著性降低(P均＜0.05)。络衡滴丸在缓解不稳定心绞痛症状、降低血脂水平和降低炎症反应等方面优于通心络胶囊。

笔者在熄风通络中药单体涂层支架的研发方面做了一些探索，根据《本草纲目》记载红豆杉“主治惊悸，益气，除风湿，安五脏并能治疗其他疑难杂症”，选择解毒熄风之红豆杉为君、破血逐瘀之水蛭为臣，并使用其主要单体成分紫杉醇和水蛭素做成复合物。观察该复合物对体外培养的兔血管平滑肌细胞(VSMC)和内皮细胞(VEC)的影响，初步研究结果显示，大剂量(紫杉醇 100 nmol·L－1+ 水蛭素 60 ku·L－1)、中剂量(紫杉醇10 nmol·L－1+ 水蛭素 6 ku·L－1)、小剂量(紫杉醇1 nmol·L－1+水蛭素0．6 ku·L－1)组呈浓度依赖地抑制 VSMC的氚-胸腺嘧啶脱氧核苷(3H-TdR)掺入、增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)蛋白表达和迁移(P＜0.05);在大、中剂量之间，紫杉醇水蛭素复合物呈浓度依赖地抑制VEC的3H-TdR掺入、PCNA蛋白表达和迁移(P＜0.05);但小剂量紫杉醇水蛭素复合物对VEC的3H-TdR掺入、PCNA蛋白表达和迁移有抑制倾向，与对照组相比差异均无显著性。提示小剂量的紫杉醇水蛭素复合物可显著抑制兔血管SMC的增生与迁移，但抑制EC的增生与迁移不明显，为我们合理筛选紫杉醇与水蛭素的配伍比例提供了依据。笔者使用316L不锈钢材料及特殊涂层材料，制成紫杉醇水蛭素复合药物涂层支架，期待着该支架系统在猪冠状动脉置入实验中能够顺利实施，为完成人体试验打下坚实的基础。

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