再生障碍性贫血治疗中超适应证用药调查分析及管理建议Δ

刘利军，章 萍，张凤奎#(1.北京协和医学院·中国医学科学院医学信息研究所，北京 10000;.北京协和医学院·中国医学科学院血液学研究所血液病医院，天津 30000)

超适应证用药(Off-label use)是指临床实际使用药品的适应证不在药品说明书之内的用法[1]。很多在临床广泛使用、疗效确切的药品使用方法由于各种原因仍然没有添加进药品说明书，也有少数说明书本身不规范等问题，所以很多药品说明书并不代表当前最优的治疗信息。超适应证用药有其合理性，由于我国目前相关法律法规还不完善，超适应证用药也常常面临法律风险[2，3]。再生障碍性贫血(aplastic anemia，AA)是由多种病因、不同发病机制引起骨髓造血干细胞和微环境严重损伤，导致的骨髓造血功能衰竭疾病[4，5]，除少数重型AA患者能够干细胞移植治疗外，大多数患者均需采用免疫抑制及辅助性药物治疗，而具有AA适应证的药品远远不能满足临床需要。现对AA临床药物治疗中超适应证状况进行分析，以期为相关管理部门开展超适应证用药的规范化管理提出建议，并指导临床实践。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究资料来源于某院2011年1月1日—5月31日全部诊断为AA的住院患者的病例资料，收集患者的基本情况和针对本病治疗所用的化学药的使用情况。

1.2 方法

整理AA患者药物治疗中所用化学药的情况，并利用SPSS 16.0软件进行统计分析。

2 结果

2.1 患者的基本情况

本次调查中，诊断为 AA的患者共590例，其中男性335例，占56.78%;女性255例，占43.22%。患者年龄最大74岁，最小3岁，平均年龄为(25.33±16.13)岁;14岁以下178例，占30.17%;65岁以上16例，占2.71%。

2.2 AA临床治疗中常见用药情况

AA通常采取多药的联合治疗，治疗方案中常常有1种或多种药品存在超说明书使用的情况。本次调查所涉及针对AA本病治疗的药品有12种，其中超适应证使用的有8种，占所有AA本病治疗药品的66.67%。所调查590例AA患者，超适应证使用的药品中，使用环孢素的患者占所调查患者总数的81.19%;使用司坦唑醇和左咪唑的患者各占31.69%;使用环磷酰胺、他克莫司、雷帕霉素和吗替麦考酚酯的患者分别占所有患者的1.36%、1.02%、0.85%和0.51%;使用说明书中有AA适应证的药品仅有4种，使用利可君片、十一酸睾酮、兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白和猪抗人淋巴细胞免疫球蛋白的患者分别占调查总病例数的9.66%、7.97%、4.92%和1.18%，见表1。

表1 AA治疗中所用药物情况Tab 1 Drug use in the treatment of patients with aplastic anemia

2.3 超适应证用药的不同情况

本研究纳入的590例患者，所用药品至少有1种属于超适应证者有537例，占患者总数的91.02%，其中使用的药品中有1种超适应证的有180例，占所有超适应证用药患者的33.52%;同时使用2种、3种、4种和5种超适应证药品分别为209、138、8和 2例，分别占所有患者的 38.92%、25.70%、1.49%和0.37%，见表2。

表2 AA治疗中超适应证用药情况Tab 2 Off-label use in the treatment of patients with aplastic anemia

2.4 不同年龄组AA患者超适应证用药情况

本研究纳入的590例患者中包括14岁以下儿童178例和65岁以上的老年人16例，其中儿童有超说明书用药者163例，占儿童总病例数的91.57%;老年人有超适应证用药者6例，占老年人总数的37.50%，见表3。

表3 不同年龄组患者超适应证用药情况Tab 3 Off-label use in different age groups

3 讨论

3.1 环孢素、司坦唑醇、左咪唑和环磷酰胺用于治疗AA

2007年卫生部颁布的《处方管理办法》规定医师应当遵循安全、有效、经济的原则，按照诊疗规范、药品说明书等开具处方。该规定可以理解为认可医务人员在临床实践中将诊疗规范与药品说明书并列作为临床实践的标准，而并非只有药品说明书才是唯一正确的用药标准。特别是在药品说明书没有明确规定的情况下，医师有权力根据相关的技术规范开具临床用药。卫生部组织中华医学会编写的《临床诊疗指南:血液学分册》推荐AA常规治疗的药品包括司坦唑醇和环孢素[4];人民卫生出版社组织编写的《诊疗常规》中AA的治疗药品包括左咪唑和环磷酰胺[6]。本调查显示AA患者使用超适应证用药情况:环孢素使用比例达81.19%，司坦唑醇和左咪唑达31.69%，环磷酰胺为1.36%。除环磷酰胺外，使用过其他3种药品的患者比例均高于30%，远高于说明书中有AA适应证的利可君片(9.66%)十一酸睾酮(7.97%)、兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(4.92%)和猪抗人淋巴细胞免疫球蛋白(1.18%)4种药品的使用比例。虽然环孢素、司坦唑醇、左咪唑和环磷酰胺4种药品的说明书适应证中未标明AA，根据相关法规，这些药品用于治疗AA符合国家要求的技术规范和标准，并且被业内专家认可，并广泛用于临床。药品的此类用法属于临床上的合理用药范围，符合相关法律规定。

3.2 达那唑用于治疗AA

《临床诊疗指南:血液学分册》将雄激素作为AA治疗的主要选择，诊疗指南编写中说明:“凡未经我国药物行政部门审批的治疗适应证，尽量不列入该病的治疗方案，但并不说明临床医生不能适当扩大其应用范围”、“由于血液学与相关学科的发展迅速，加之患者的病情千差万别又瞬息多变，临床医师可根据自己的经验与患者的病情作具体调整”[4]。达那唑是雄激素的一种，其作为治疗AA的药品已被国内外专家普遍接受，并且作为治疗药物被写入人民卫生出版社出版的《实用内科学》中。本调查显示，AA患者中有31.02%使用了达那唑。虽然达那唑说明书中还没有AA这一适应证，该药用于治疗AA目前还没有纳入到卫生行政主管部门认可的技术规范，但该药用于治疗AA已经获得了国内外专家的广泛认同，并用于临床实践。

3.3 他克莫司、吗替麦考酚酯、雷帕霉素用于治疗AA

目前AA的发病机制尚未完全阐明，临床上采取的任何治疗方案都不能达到100%有效。一线免疫抑制制疗4～6个月患者的血象及骨髓增生程度无改善甚至进一步减低，可以认为是治疗无效。《赫尔辛基宣言》:“在治疗患者的过程中，当不存在经过证明的干预措施或这些干预措施无效时，如果根据医生的判断，一项未经证明的干预措施有挽救生命、恢复健康或减轻痛苦的希望，医生在取得专家的建议后，获得患者或其合法授权代表的知情同意，可以使用这种未经证明的干预。”他克莫司、吗替麦考酚酯和雷帕霉素是二线免疫抑制剂，有可能对于一线治疗无效的患者会产生一定的疗效，也已试用于AA的治疗[7]。本调查显示，1.02%的患者使用过他克莫司，0.85%使用过吗替麦考酚酯，0.51%使用过雷帕霉素。但是由于上述药物用于治疗AA目前还没有积累到足够的临床资料，仍然处于探索阶段，属于实验性治疗。《中华人民共和国执业医师法》规定医师进行实验性临床医疗，应当经医院批准并征得患者本人或者其家属同意。实验性治疗时，须患者或其家属同意，并签署知情同意书。

3.4 特殊人群中超适应证用药的风险

很多药品在研发过程的临床试验中，儿童、老年人等特殊人群被排除在研究人群之外，致使大多数药物缺乏在特殊人群中的有效性和安全性数据，临床医师只能根据经验或按体重折算后用于特殊人群。本次调查显示，老年AA患者超适应证用药的比例为37.50%，儿童AA患者超适应证用药的比例为91.57%，虽然老年患者超说明书用药比例低于普通患者超适应证用药比例，但儿童患者超适应证用药的比例(91.57%)跟普通患者(92.93%)比例相当。虽然临床治疗中超适应证用药目的是为了在治疗中取得满意的治疗效果，由于药品在特殊人群中使用的有效性和安全性数据，特殊人群的超适应证用药比普通患者有更大的风险，医师在超说明书使用药品时需要给予特别的关注。

4 建议措施

除AA的治疗外，在其他疾病的治疗中超适应证用药也是普遍存在的现象:McManus等对英国利物浦妇产科医院连续抽样调查显示，该院妇产科用药中有75%的处方存在超适应证用药的情况;《新英格兰医学杂志》前任主编玛西娅·安吉尔[8]在《制药业的真相》一书中披露，在美国大约50%的处方药的使用都属于超适应证用药。在当前，超适应证用药在临床治疗中发挥着重要的作用，这种现象在相当长的一段时间内将不可避免地持续存在。

为规范超适应证用药行为，有效防范与规避临床治疗中的执业风险，建议医院根据患者的人群特点和不同情况的超适应证用药，分别采取不同的管理措施:第一类:临床上广泛认可，并已经纳入国家行政主管部门认可的诊疗规范的药品超说明书用法，一般不存在法律风险，可以按照说明书适应证之内用法进行管理，如在AA治疗中环孢素的临床应用。第二类:在临床治疗中被专家广泛应用，有大量的文献报道，但还没有形成国家主管部门认可的诊疗规范，如在AA治疗中应用达那唑，在使用时应该向患者说明情况，取得患者或其代理人的签字同意后，再予以使用。第三类:医学理论上认为可能有效，并没有经过大量的临床实践证明其有效的药品，在临床上实验性地使用，如他克莫司、吗替麦考酚酯和雷帕霉素应用AA的治疗，属于实验性治疗。在这种情况下使用的超药品说明书用法，应严格按照《中华人民共和国执业医师法》的要求，同时取得医院和患者的同意并签署知情同意书后，才能在临床上使用。

医院对不同情况的超适应证用药采取不同的管理措施，严格遵守卫生主管部门认可的诊疗规范和《中华人民共和国执业医师法》等相关以律法规，并结合医院的实际情况制定相关的管理规范，有利于提高临床医疗服务的工作效率，并有效规避执业风险。

[1]张 波，李大魁，杨 晓．药品说明书之外的用法的若干问题及对策[J]．中华风湿病学杂志，2004，8(8):451.

[2]薛 原．医生超过说明书用药应受罚[J]．中国社区医师，2007，9(9):113.

[3]宋儒亮．药品说明书:用药的法定依据与防范药害的凭据[J]．中国处方药，2009，1:59.

[4]中华医学会．临床诊疗指南:血液学分册[M]．北京:人民卫生出版社，2006:5-6.

[5]陈灏珠．实用内科学[M]．12版．北京:人民卫生出版社，2005:2292.

[6]谢立信．诊疗常规[M]．北京:人民卫生出版社，1985:193-195.

[7]王吉耀．内科学(普通高等教育“十五”国家级规划教材)[M]．北京:人民卫生出版社，2005:708-711.

[8]玛西娅·安吉尔．制药业的真相[M]．北京:北京师范大学出版社，2006:146-147.