重组人生长激素对不同青春期特发性矮小症疗效研究

何 毅，钟 燕，赵 莎，丁大为

(湖南省儿童医院儿保科，长沙410007)

特发性矮小症(idiopathic short stature，ISS)是一种病因不明的身材矮小疾病，目前认为与促生长激素释放激素-生长激素-胰岛素样生长因子(insulinlike growth factor 1，IGF-1)内分泌轴和SHOX基因有关［1］。目前最常用的治疗ISS的药物是生长激素，可改善患儿生长速度，不会导致儿童的青春期发育和骨成熟的提前［2，3］。然而，国内外对重组人生长激素治疗ISS缺乏大样本、长期的临床研究，且多集中在青春期前期ISS治疗，对青春期各期的疗效缺乏系统的研究［4，5］。本研究采用重组人生长激素治疗青春期不同时期的ISS患儿，比较临床疗效的差异，报道如下。

1 资料与方法

1．1 临床资料 选择2008年1月至2010年1月本院诊治的青春期ISS患儿为研究对象。ISS的诊断标准:①出生时身高和体质量均正常;②身高低于同年龄和同性别正常身高均值2个SD或在第3百分位数以下;③身材匀称;④无慢性器质性疾病;⑤无严重的心理、情感障碍和摄食异常;⑥染色体检查正常;⑦生长速率稍偏慢;⑧生长激素激发试验:生长激素峰值 ＞10 μg/L。根据患儿年龄分为:①青春期前期组30例，男16例，女14例，年龄(11．5 ±1．1)岁;②青春期中期组30例，男15例，女15例，年龄(14．5 ±1．2)岁;③青春期后期组30例，男15例，女 15例，年龄(16．6±1．20)岁，本院检查手腕及膝关节X线片，骨垢线未完全闭合，家长要求治疗。

1．2 治疗方法 所有患儿睡前给予皮下注射重组人生长激素0．15～0．20 U/kg，疗程为6个月。

1．3 观察指标 患儿于治疗前、治疗后3个月和6个月分别检测以下指标。①生长发育情况:身高、体质量和生长速率;②骨龄:采用左手X线片检查，骨龄判断标准依据Greulich-Pyle骨龄图谱法;③甲状腺功能:检测血总三碘甲腺原氨酸、总甲状腺素和促甲状腺素;④血糖，取血测空腹血糖;⑤血清IGF-1及胰岛素样生长因子结合蛋白3(insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP-3)，采用酶联免疫吸附法检测。

1．4 统计学方法 采用SPSS 12．0软件进行数据处理和统计分析，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，多组间比较采用F检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 生长发育改变 三组ISS患儿治疗后的身高、体质量、生长速度和骨龄较治疗前增加，其中在生长速度方面的差异有统计学意义(P＜0．05)。青春后期组治疗后的身高与治疗前无明显差异(P＞0．05)。青春期前期组ISS患儿治疗后的生长速度显著高于青春期中期组和后期组患儿(P＜0．05)(表1)。

表1 三组ISS患儿治疗前后生长发育状况

表2 三组ISS患儿治疗前后血糖和甲状腺功能状况

2．2 血糖和甲状腺功能 三组ISS患儿治疗前后的血糖和甲状腺功能均处于正常参考值范围，且三组间血糖和甲状腺功能无明显差异(P＞0．05)(表2)。

2．3 血IGF-1和IGFBP-3改变 三组患儿治疗后的血IGF-1和IGFBP-3浓度较治疗前均显著增加(P＜0．05)，其中青春前期组患儿改善程度显著高于青春期中期组和后期组(P＜0．05)(表3)。

表3 三组ISS患儿治疗前后血IGF-1和IGFBP-3状况 (μg/mL)

3 讨论

ISS患儿除生长迟缓外无其他明显异常，目前对其发病机制尚未完全明确。ISS可能是生长激素不敏感或受体发生基因突变，或生长激素结合蛋白数量减少而不能正常发挥作用而引起。Rosenfeld等［6］研究表明，约25%的ISS患者存在IGF-1浓度降低，而部分患者IGF-1正常或升高，但存在IGF-1抵抗或外源性生长激素反应性降低。此外，生长激素或IGF-1基因突变导致不能合成正常生物功能的生长激素或IGF-1，从而产生ISS。本研究表明，ISS患儿血IGF-1和IGFBP-3浓度低于正常儿童，说明IGF-1及生长激素改变与ISS发病机制密切相关。

目前治疗ISS最常用的药物是生长激素，此外，有学者尝试生长激素联合促性腺激素激动剂治疗ISS，结果表明其能有效抑制青春期发育和骨骼成熟，保持生长激素的促生长速度，而不良反应无明显增加［7，8］。生长激素治疗 ISS的疗效获得众多学者认可，但在治疗剂量上仍存在争议，目前认为治疗剂量应遵循个体化原则，我国学者推荐生长激素的剂量为0．15 U/(kg·d)，疗程至少为6 个月。候凌等［9］采用剂量为0．1 U/(kg·d)治疗31例生长激素缺乏症儿童，生长速度分别升至(16．0±5．1)cm/年、(14．1 ±4．0)cm/年和(13．7 ±3．5)cm/年，治疗后患儿生长发育明显改善，无任何并发症发生。美国全国生长研究协作组数据表明，8018例ISS患者使用生长激素治疗7年，第1年生长速度为3．9～4．6 cm，认为生长激素治疗能改变ISS患者最终身高［10］。本研究表明，生长激素对青春期前期、中期和后期患儿均具有促生长发育作用，因此，对青春期期的ISS患儿应积极应用重组人生长激素，增加追赶型生长效应。

本组ISS患儿应用重组人生长激素治疗6个月，三组患儿身高、体质量、生长速度、骨龄、血IGF-1和IGFBP-3均较治疗前显著增加，其中青春期前期组患儿的改善显著高于青春期中期组和后期组，说明生长激素对青春期早期患儿的疗效和追赶性生长效应显著高于中期和晚期患儿，而生化分析提示生长激素对ISS患儿血糖和甲状腺功能无明显影响，表明重组人生长激素治疗ISS安全有效，无明显不良反应，对青春期前期ISS患儿的疗效显著高于中晚期患儿。因此，在临床上应积极筛查ISS患儿，做到早期诊断及治疗。

［1］ Benito-Sanz S，Barroso E，Heine-Suner D，et al．Clinical and molecular evaluation of SHOX/PAR1 duplications in Leri-Weill dyschondrosteosis(LWD)and idiopathic short stature(ISS)［J］．J Clin Endocrinol Metab，2011，96(2):E404-E412．

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［3］ Rosenbloom AL．Idiopathic short stature:conundrums of definition and treatment［J］．Int J Pediatr Endocrinol，2009，2009:470378．

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［5］ 张琼月，李益明．生长激素治疗特发性矮小症的研究进展［J］．国际内分泌代谢杂志，2010，30(2):103-105．

［6］ Rosenfeld RG．The molecular basis of idiopathic short stature［J］．Growth Horm IGF Res，2005，15(Suppl A):S3-S5．

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［8］ 张学清．国产重组人生长激素治疗特发性生长激素缺乏症的疗效分析［J］．中国医药导报，2009，6(34):60-61．

［9］ 候凌，罗小平，杜敏联，等．重组人生长激素注射液治疗儿童生长激素缺乏症的临床评价［J］．中华儿科杂志，2009，47(1):48-52．

［10］ Kemp SF，Kuntze J，Attie KM，et al．Efficacy and safety results of long-term growth hormone treatment of idiopathic short stature［J］．J Clin Endocrinol Metab，2005，90(9):5247-5253．