穿心莲内酯不同盐类注射剂不良反应分析

贺竞敏，程国印

(1.湖南省湘潭市中医院，湖南 湘潭 411100; 2.河南省新密市第一人民医院，河南 新密 452370)

穿心莲为爵床科植物穿心莲 Andrographis paniculata(Burm.f.)Nees的全草或叶，主要成分为穿心莲内酯。穿心莲内酯为二萜类化合物，具有抗菌、消炎、抗病毒、退热、调节免疫功能和抗肿瘤作用，能抑制前列腺素合成、释放及其致炎活性，主要用于细菌性痢疾、病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染、急性扁桃体炎等。目前临床使用的炎琥宁注射剂、穿琥宁注射剂、喜炎平注射剂、莲必治注射剂均为穿心莲内酯的不同盐类或衍生物制剂，近年来均有不少不良反应报道。国家药品不良反应监测中心《药品不良反应信息通报》第8期、第23期因严重不良反应而分别对莲必治注射剂、炎琥宁注射剂、穿琥宁注射剂发出安全警示。笔者在此对其不良反应进行比较分析，为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

检索《中国医院知识仓库期刊全文库》，以“穿琥宁”“炎琥宁”“喜炎平”“莲必治”“穿心莲内酯”等为主题词进行检索，收集1997年至2010年国内医药学术期刊报道的相关不良反应，共筛选出符合要求的不良反应报道604例，对有关内容进行统计分析。

2 结果

穿心莲内酯4种注射剂引起的不良反应具体情况见表1。除穿琥宁外，其余3种注射剂不良反应患者以男性居多，可发生于各年龄段，年龄最小3个月，最大91岁(部分病历没有提及患者年龄或性别);出现不良反应的时间最短1 min，最长15 d;大多没有提及药物过敏史或家族过敏史;用药途径为肌肉注射或静脉滴注，以静脉滴注为多。

表1 穿心莲内酯4种盐类注射剂不良反应情况统计

穿心莲内酯4种注射剂的不良反应类型及构成见表2。不良反应涉及全身各系统，具有一般中药注射剂的不良反应特点，以皮肤及其附件损害最常见，过敏反应发生率高;虽然结构相似，但其不良反应的表现却有不同，莲必治注射剂肾损害发生率高，穿琥宁注射剂血液系统不良反应发生率高，喜炎平注射剂发生过敏性休克较多，穿琥宁注射剂多为全身性不反应。消化系统不良反应发生率以喜炎平、莲必治相对较高。

表2 穿心莲内酯4种盐类注射剂不良反应类型及构成[例(%)]

3 分析与讨论

穿心莲内酯不同盐类注射剂引发的不良反应涉及全身各系统，与其他中药注射剂一样，过敏反应最常见，包括皮肤过敏反应、过敏样反应和过敏性休克。其机制可能是:1)穿心莲内酯进入血液循环，作为致敏源刺激了体内B淋巴细胞，产生对抗穿心莲内酯的IgE抗体，IgE抗体的Fc段与组织的肥大细胞和血液中的嗜碱性粒细胞表面的IgE、Fc受体上的IgE分子桥联，使IgE结构发生改变，导致细胞脱颗粒，释放出组织胺、缓激肽、前列腺素、血小板活化因子等生物活性介质[1]，从而引起过敏性反应。2)个体差异。机体的免疫力不同，耐受性不一样。药物过敏只是各种药物反应中特殊的一类，其发生是由于异常免疫反应导致，且多见于过敏体质者。少数人对穿琥宁发生特异质的反应，对于一般人即使应用中毒剂量也不会发生这种反应。3)滴速过快，浓度较高。4)药物中的杂质引起。

穿心莲提取物具有抗血栓形成和抗血小板聚集作用[2]，长期使用可出现不同程度的可逆性血小板减少，导致出血。表2显示，除喜炎平外均有血液系统不良反应的报道，主要表现为血小板减少、白细胞减少、可逆性贫血等。其中穿琥宁对血液系统影响较大，尤以血小板减少为多，可由用药前的正常范围降至14×109～86×109/L。血小板减少的原因可能包括[3]:1)与固有药理作用有关。其有效成分可通过促进抗纤溶作用，增加内皮细胞的抗血栓能力，抑制钙调蛋白的活力，从而发挥抗凝血作用;穿心莲提取物可激活血小板腺苷酸环化酶，提高血小板内的环磷酸腺苷水平，从而抑制血小板聚集。2)与注射剂中微粒有关。注射液被溶剂稀释后，可产生不溶性微粒或使原有不溶性微粒数量增加。微粒进入血液系统后，可造成局部栓塞性出血、血肿、损伤和坏死，血小板消耗过多，导致血小板减少。另有试验[4]发现，输液中的不溶性颗粒是引起血小板减少、发热、过敏的因素之一。

王宏敏等[5]收集的70例穿心莲内酯注射液不良反应/事件中，临床表现涉及多个系统，以泌尿系统损害最多，共32例，表明穿心莲内酯肾损害不良反应发生率高。穿心莲内酯4种盐类注射剂中，以莲必治注射剂引起的急性肾功能损害报道较多，症状为腰酸、腰痛、尿量减少、眼脸水肿等，或肾功能检测显示不同程度肾损害，特别是血肌酐值升高，经停药，给予活血化瘀、改善肾功能等对症、支持治疗后，肾功能逐渐恢复正常，均能达到临床治愈标准，此损害具可逆性。穿心莲内酯引起肾功能损害的具体机理尚不明确。某些文献[6]分析，肾毒性的产生可能与其含有共扼双键的二萜内酯类成分有关，导致水溶性不稳定，易出现水解、氧化，在酸性条件下更不稳定，易产生沉淀;或是由于该药在肾脏分布浓度较高，故在注入高浓度药液时更易对肾脏产生损害。另有学者[7]认为，发生急性肾衰竭可能因患者对穿心莲内酯过敏，而非该药有肾毒性。理由是某些患者的肾衰竭常发生于联合用药，合用药物中除氨基苷类等有肾毒性外，其他药物如喹诺酮类、林可霉素、扑热息痛、氨苄青霉素、磷霉素等并不具有直接肾毒性作用，因此认为穿心莲内酯注射液与氨基苷类合用可能加重肾损害，而与上述其他药物合用可能容易导致过敏。还有学者[8]认为，肾脏对穿心莲内酯的易感性可能与以下因素有关:药物本身对肾组织具有潜在毒性;肾小管对药物的分泌及重吸收功能较强，肾脏的逆流倍增机制使髓质和乳头部药物浓度显著提高，大剂量及重复应用穿心莲内酯注射液可使肾实质中药物大量积聚，增加肾损坏的危险性;患者个体差异，如有脱水、血容量不足，甚至休克等基础疾病有关。因此，使用穿心莲内酯注射液，尤其是使用莲必治，应定期监测患者肾功能，不与肾毒性药物联合使用，尽量缩短疗程，以减少肾损害不良反应的发生。

穿心莲内酯注射剂可导致消化系统不良反应发生，表现为阵发性腹痛、腹泻、排水样便、恶心、呕吐、肠鸣音亢进等症状，以喜炎平、莲必治发生率较高，均超过10%。消化系统的不良反应是中药注射剂常见的不良反应之一。江华等[9]对136例中药注射液不良反应进行分析，结果显示消化系统不良反应占12%。消化系统不良反应可能与药物自身或药物浓度较高、注射速度过快等因素有关。

4种穿心莲内酯不同盐类注射剂结构相似，但其不良反应的表现却有不同，差异明显。因此，临床在使用过程中应了解不同的特点，严格遵循中药注射剂使用原则，加强用药监护，正确、合理使用，最大限度减少不良反应的发生。笔者建议:1)使用前一定要详细询问药物过敏史，对过敏体质者选用药物时更应慎重，0～10岁儿童及老年患者慎用，如确因病情需要，应严格按推荐剂量和浓度使用;2)在输注过程中要密切观察患者病情变化，并做好急救准备，很多不良反应发生在首次使用时;3)穿心莲内酯注射液不宜高浓度一次性静脉给药，可2次/d静脉滴注，滴速控制在40滴/min以内[10];4)输液尽可能在前一组药液输完后，先输入20 mL 5%葡萄糖注射液，再给予穿心莲内酯注射液，以避免该注射液在滴管中与前一组药液发生化学反应，致使不溶性微粒数量增加，加大不良反应发生的可能性;5)要注意合并用药的选择，避免与具有肾毒性或潜在肾毒性的药物联合使用;6)血小板减少多发生于给药4～15 d后，因此对用药4 d以上患者建议检查血小板计数，若血小板明显减少，应立即停药并对症治疗[3]。

[1]付 地，羊苏云.穿琥宁致过敏性休克2例分析[J].实用中医内科杂志，2005，19(4):377.

[2]郑虎占，董泽宏.中药现代研究和应用[M].北京:学苑出版社，1998:34.

[3]吴嘉瑞，张 冰.穿琥宁致血小板减少62例文献分析[J].药物不良反应杂志，2008，8(1):26.

[4]刘向龙，岳红霞，于明克.炎琥宁注射液致药物热8例分析[J].中国中医急症，2007，1(7):886.

[5]王宏敏，杜文民，王晓瑜，等.70例莲必治注射液不良反应/事件报告分析[J].中国临床药学杂志，2006，16(4):252.

[6]李 颖，汪永忠.莲必治注射液致药物不良反应2例[J].安徽医药，2008，12(3):288.

[7]蔡卫平，周红霞，朱蕴秋，等.莲必治致急性间质性肾炎10例报告[J].齐齐哈尔医学院学报，2002，23(3):297.

[8]赵金文，倪兆慧，曹励欧，等.中药莲必治(穿心莲内酯)注射液致急性肾衰竭的临床病理分析[J].中国中西医结合肾病杂志，2005，6(9):529.

[9]江 华，邓增潮，罗玉钊.136例中药注射液的不良反应分析[J].中国医药导报，2009，6(10):155.