静脉输液不溶性微粒监测体系的建立研究

李耀荣，徐青青，莫玉芳，陈文伟，张红雨，罗银秋

(广东省佛山市第一人民医院，广东 佛山 528000)

微粒系指各种输液中粒径50μm以下的不溶性微小颗粒[1]。我国药典规定，每毫升输液剂中粒径大于10μm的不溶性微粒不能超过20个，粒径大于25μm的不溶性微粒不能超过2个，控制微粒数量不超过规定范围是输液制剂质量的重要指标之一[2]。微粒对人体的危害已成为共识，但临床较多关注输液制剂制备过程中的微粒污染，而忽视静脉输液操作过程中各环节污染的微粒。静脉输液不溶性微粒的污染途径是多方面的，但主要是由注射器具引入、配制环境污染、药物配伍产生。也有学者在研究儿童深部静脉血栓症的成因时发现，静脉输液管的赋形剂二乙基己基邻苯二甲酸，在频控输液过程中会脱落为大量不溶性微粒[粒径为(34.5 ±6.1)μm]，从而导致微静脉血栓的形成[3]。笔者于 2009 年3月至2010年9月对输液操作过程中可能污染微粒的各环节进行研究，旨在为临床最大限度地减少微粒污染提供参考。

1 仪器与试药

ZWF－J6型注射液微粒分析仪(天津市天河医疗仪器研制中心);SW－CJ－1F型超净工作台(苏州安泰空气技术有限公司)。一次性输液器(A为广东某厂产品，批号为20090215;B为浙江某厂产品，批号为20099118;C为北京某厂产品，批号为20090108);一次性输液吊瓶(常州某厂产品，批号为20090208);一次性注射器(山东某厂产品，批号为20090509);玻璃注射器(本院供应室提供)。0.9%氯化钠注射液(佛山双鹤药业有限公司，批号为091002);三磷酸腺苷注射液(芜湖康奇制药有限公司，批号为090201);维生素C注射液(广东帮民药业有限公司，批号为090916);10%氯化钾注射液(山东圣鲁制药有限公司，批号为091218);注射用青霉素G钠(河南新乡华星制药有限公司，批号为S0903109);复方丹参注射液(山东方明制药有限公司，批号为091008)。

2 方法与结果

2.1 空白对照值确定及统计学方法

为减少误差，随机抽取同批号的0.9%氯化钠注射液(以下简称空白液)20瓶，在超净工作台内(百级)用注射液微粒分析仪测定各瓶的不溶性微粒数，作为空白对照值。结果粒径≥2μm的微粒数(19.2 ±1.5)个 /mL，≥5μm 的微粒数(5.7 ±0.9)个 /mL，≥10μm的微粒数(0.8 ±0.3)个 /mL，≥25μm 的微粒数为 0。以下试验中，均以实测微粒数减去空白对照值作为样品实际所含微粒数。数据采用方差分析和 t检验，组间两两比较采用 q检验。

2.2 一次性输液器质量和进气方式的影响

一次性输液器质量:取3种一次性输液器各10套(A，B，C组)，其中5套用空白液模拟配制临床静脉输液，另5套去掉终端滤器后同法操作，在净化间(百级)分别收集最初流出液100 mL，进行不溶性微粒检测。

进气方式:取同厂家同批号的一次性输液器各10套，去掉终端滤器，分为两组，每组5套，一组进气管带空气过滤装置，另一组不带空气过滤装置。在病房用空白液模拟配制静脉滴注给药，弃去最初流出液30 mL后，于留样瓶中分别收集开始滴注液(D组)和最后滴注液(E组)各100 ml，分别进行不溶性微粒检测。

结果见表1。可见，3个厂家的输液器(去掉终端滤器)所含微粒总数差异显著(F=17.90，P＜0.01)，各厂家输液器的终端滤器的滤过效果差异显著;输液器的进气管道增加空气过滤装置对于减少微粒污染非常必要。

表1 一次性输液器质量和进气方式的影响(微粒数，个/mL，，n=5)

表1 一次性输液器质量和进气方式的影响(微粒数，个/mL，，n=5)

注:与带滤器比较，＊P ＜0.01。

组别 粒径≥2μm 粒径≥5μm 粒径≥10μm 粒径≥25μm A组带滤器5.1 ± 1.0 B组C组00 D组E组不带滤器5.4 ± 1.13.0 ± 0.6＊0.3 ± 0.2＊2.6 ± 0.5＊4.9 ± 0.5＊带滤器489.8 ± 8.8352.2 ± 12.0183.5 ± 10.4182.0 ± 17.5186.0 ± 14.5不带滤器496.0 ± 6.3358.2 ± 12.6192.0 ± 8.5305.0 ± 14.0＊435.0 ± 46.0＊带滤器32.7 ± 5.110.5 ± 1.60.5 ± 0.45.3 ± 1.35.4 ± 1.3不带滤器32.5 ± 5.110.8 ± 1.43.7 ± 0.7＊12.2 ± 2.5＊21.2 ± 2.0＊带滤器9.7 ± 1.64.2 ± 1.001.9 ± 0.72.0 ± 0.8不带滤器10.2 ±1.67.1 ±0.6＊2.9 ±0.4＊4.9 ±0.8＊9.9 ±1.5＊0.9 ± 0.20.9 ± 0.2

2.3 空气环境和配药环境的影响

空气环境:取一次性开放式输液器10套(去掉终端滤器)和空白液10瓶，分别在病房(n=5)和净化间(n=5)条件下模拟临床静脉滴注给药，弃去最初流出液30 mL后，于留样瓶中分别收集开始滴注液(F组)和最后滴注液(G组)各100 mL，分别进行不溶性微粒检测。

配药环境:取同厂家同批号的药品，分别按临床常规在治疗室和超净工作台内用超净水冲洗的玻璃注射器配制，空白液500 mL加三磷酸腺苷注射液40 mg加肌苷注射液0.4 g加维生素C注射液2 g加10%氯化钾注射液1 g，各5份(H组)，分别进行不溶性微粒检测。

结果见表2。可见，普通环境和净化环境输液污染的微粒总数差异有显著性意义(t=18.6，P＜0.01)，而净化环境输液开始和最后液体污染的微粒总数差异无显著性意义(t=1.7，P＞0.05)，说明普通环境下输液随着时间的延长，微粒污染也越严重，开放式输液尤为突出;在普通环境和净化环境下配药，微粒污染总数亦存在显著差异(t=8.70，P ＜0.01)。

表2 空气环境和配药环境的影响(微粒数，个/mL，，n=5)

表2 空气环境和配药环境的影响(微粒数，个/mL，，n=5)

注:与净化环境比较，＊P ＜0.01。

组别F组G组H组粒径≥2μm 粒径≥5μm 粒径≥10μm 粒径≥25μm净化环境78.1 ± 8.380.2 ± 5.296.5 ± 10.4普通环境362.0 ± 12.7＊561.8 ± 30.7＊155.3 ± 16.8＊净化环境1.3 ± 1.01.9 ± 1.05.7 ± 2.8普通环境5.1 ± 0.6＊28.7 ± 4.3＊13.5 ± 2.6＊净化环境0.2 ±0.10.2 ±0.11.6 ±0.5普通环境1.6 ± 0.1＊2.9 ± 0.8＊2.3 ± 0.5＊净化环境0.1 ±0.10.1 ±0.10.2 ±0.2普通环境0.8 ±0.2＊1.3 ±0.2＊0.4 ±0.2

2.4 配药用具和加入各种针剂的影响

配药用具:取规格为20 mL的一次性注射器和针头(I组)，供应室常规处理的玻璃注射器和针头(J组)，以及供应室常规处理后再在净化条件下以超净水冲洗并包装的玻璃注射器和针头(K组)各5套。分别用60 mL空白液分3次冲洗注射器和针头内壁，收集冲洗液，进行不溶性微粒检测。

加入各种针剂:取空白液15瓶，平均分为3组，分别在超净工作台内配制空白液500 mL加维生素C注射液1 g(L组)，空白液500 mL加青霉素G钠480万U(M组)，空白液500 mL加复方丹参注射液10 mL(N组)，摇匀，分别测定每组的不溶性微粒数。

结果见表3。可见，一次性注射器和供应室常规处理注射器，与在净化条件下以超净水冲洗的注射器所含微粒总数之间差异有显著性意义(t=25.6，P＜0.01);加入小针剂、粉针剂和中药针剂与空白液所含微粒总数比较，差异有显著性意义(t=27.38，P＜0.01)。

3 讨论

静脉输液过程中污染的微粒，一般为非代谢性微粒，如纤维、粉尘、合成高分子材料等[1]。微粒通过输液进入人体，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞，造成局部堵塞和供血不足、组织缺氧而产生水肿和静脉炎。微粒侵入组织，由于巨噬细胞的包围和增殖还会引起肉芽肿。曾用过40 L输液的患者尸检肺标本中有5000个肉芽肿形成[4－5]。此外，微粒还可引起过敏反应、热原样反应等。

表3 配药用具和加入各种针剂的影响(微粒数，个/mL，，n=5)

表3 配药用具和加入各种针剂的影响(微粒数，个/mL，，n=5)

注:与 I组比较，▲P ＜0.01;与 L组比较，■P ＜0.01。

组别I组J组K组L组M组N组≥2μm 627.1 ± 104.5206.7 ± 33.2▲46.1 ± 29.037.8 ± 4.7689.9 ± 36.3■70.5 ± 8.5■≥5μm 57.5 ± 11.143.2 ± 5.7▲2.5 ± 1.0▲0.9 ± 0.648.7 ± 3.6■8.8 ± 1.4■≥10μm 4.3 ± 1.12.2 ± 0.6▲0.1 ± 0.1▲0.4 ± 0.15.3 ± 1.3■4.9 ± 0.3■≥25μm 2.4 ± 0.41.6 ± 0.6▲0.2 ± 0.30.9 ± 1.1■1.9 ± 0.1■

本试验结果显示，输液器的质量、进气方式、空气环境、配药环境、配药用具和加入输液中的针剂等环节都有可能污染大小和数量不等的不溶性微粒，且这些环节的污染最终造成不溶性微粒污染的累加，从而影响用药安全。该方法操作简便，测量数据准确，适用于输液操作过程中微粒污染的监测[6]。表2显示，空气对输液的微粒污染不应忽视，建议有条件的医院应尽快建立带空气净化系统的静脉输液配置中心和净化病房[7]，以减少不溶性微粒污染，保证患者的用药安全。在静脉输液过程中，应加强输液操作各环节的质量管理，尽量采用能避免不溶性微粒污染的操作方式。笔者建议，国家应制订关于输液器不溶性微粒更严格的质量标准，以减少不良反应的发生，保证患者的用药安全有效。

[1]吴雪梅，黎 奔，李丽清.应重视医院输液器具不溶性微的监测[J].中国医院药学杂志，1996，16(5):237.

[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[M].北京:化学工业出版社，2005:附录61－附录63.

[3]Danschutter D，Braet F，Van Gyseghem E，et al.Di－(2 －ethylhexyl)phthalate and deep venoμs thrombosis in children:a clinical and experimental analysis[J].Pediatrics，2007，119(3):e742 －e753.

[4]奚念朱，顾学裘.药剂学[M].北京:人民卫生出版社，1990:208－209.

[5]王 莺，陈子春.环境因素对输液制剂中微粒和微生物污染的影响[J].医药导报，2005，24(12):1162 －1163.

[6]汪 筠，孙文武.静脉输液不溶性微粒污染的实验研究[J].护理学杂志，2006，21(19):72 －74.

[7]张清媛，杨锦媚.输液配药中微粒控制技术的研究进展[J].护理学杂志，2006，20(21):76 －78.