罗格列酮对2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度及血清可溶性血管细胞黏附分子-1水平的影响

赵永才，李新胜，张金成，钱红霞

糖尿病大血管病变是2型糖尿病 (T2DM)最常见的并发症之一，血管内皮细胞损伤是糖尿病大血管病变的早期病理变化。近年研究表明，血管内皮细胞诱发血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)等黏附分子的异常分泌及释放，导致白细胞在血管内膜下聚集，进而产生一系列炎症反应，是糖尿病大血管病变发生的第一步。因此认为VCAM-1在T2DM并发动脉粥样硬化的发生发展中起到至关重要的作用［1］。高分辨率的彩超可直接测定颈动脉内膜中层厚度 (intima-media thickness，IMT)，IMT可作为早期动脉粥样硬化的客观指标［2］。罗格列酮是噻唑烷二酮类药物，能够改善胰岛素抵抗，减少和延缓糖尿病慢性并发症的发生、发展［3-7］。本研究观察了罗格列酮对T2DM患者血清可溶性VCAM-1(sVCAM-1)水平的影响及其与糖尿病大血管病变间的关系，并对可能的机制进行探讨，为早期防治糖尿病大血管病变提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例纳入标准 入选标准:T2DM患者，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准;最近半年血糖控制较稳定;糖化血红蛋 (HbA1c)在7%～9.0%，降糖方案为口服药降糖。排除标准:(1)年龄≥70岁;(2)急、慢性感染，肝肾功能不全;(3)其他自身免疫性疾病;(4)合并有心、脑、肾及外周血管病变，并有临床表现者;(5)近期使用血管扩张剂、抗生素、噻唑烷二酮类、他汀类降脂药、非甾体类抗炎药物治疗者。

1.2 一般资料 选取2009年1月—2009年8月在我院诊治的108例T2DM患者，均符合上述病例纳入标准。其中男78例，女30例;年龄42～70岁，平均 (54.3±7.0)岁;病程6个月～10年，平均 (5.3±1.0)年;空腹血糖 (FPG)7.5～10.8 mmol/L，平均 (8.2±1.3)mmol/L;体质指数 (BMI)20.0～28.7 kg/m2，平均 (25.1±2.1)kg/m2;HbA1c7.8% ～9.0%，平均 (8.5±1.8)%。

将108例患者随机分为两组:治疗组 (54例)和对照组(54例)。治疗组中男38例，女16例;平均年龄 (55.1±7.5)岁;平均病程 (5.5±1.1)年;平均BMI(24.9±4.2)kg/m2。对照组中男40例，女14例;平均年龄 (53.9±6.7)岁;平均病程 (5.1±0.9)年;平均BMI(25.3±3.8)kg/m2。两组患者的年龄、性别、病程、血压、FPG及餐后2 h血糖 (2 hPG)间有均衡性。

1.3 方法 治疗组在原治疗的基础上加用罗格列酮钠4 mg/次，1次/d，而对照组则维持原药物治疗。根据血糖水平调整药物剂量，总疗程6个月。所有受试者入组时测量身高、体质量、血压，计算BMI。每4周随访1次，分别于治疗前和治疗6个月后进行血生化和颈动脉超声多普勒检查。

1.3.1 生化检测 采用全自动生化仪检测FPG、2 hPG、血脂［三酰甘油 (TG)、总胆固醇 (TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)］。采用化学发光法测定血清空腹胰岛素 (FINS);稳态模型胰岛素抵抗指数 (HOMA-IR)=(FPG×FINS)/22.5。采用酶联免疫吸附 (ELISA)双抗体夹心法定量测定sVCAM-1水平。试剂盒由美国GeneMay有限公司提供，使用美国BIO-RAD550酶标仪测定，按说明书进行操作。

1.3.2 颈动脉IMT检测 采用Pignoli等［8］创立的方法测定IMT，采用美国Philips公司生产的飞凡彩色多普勒超声诊断仪检测，探头频率7.0 MHz，其轴分辨率为0.1 mm，横纵向观察颈总动脉，颈总动脉后壁纵向超声显像表现为相对较低回声分隔的两条平行亮线，即“双线型”图像，内线为内膜与管腔的分界线，外线为中外膜分界线，其间距离即为IMT，冻结颈动脉窦以下1 cm处的图像，共测量5次IMT，取双侧10次测量值的平均值为平均颈动脉IMT。上述测定均由同一名超声影像科医师完成。

1.4 统计学方法 采用SPSS 11.0软件进行统计检验。IMT为非正态分布，经对数转换后符合正态分布再行统计分析。计量资料以(±s)表示，治疗前后比较采用配对t检验;IMT与sVCAM-1间采用直线相关分析，并用多元线性逐步回归分析IMT的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后观察指标比较 治疗前两组患者一般临床资料、IMT及sVCAM-1水平比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05);治疗后治疗组患者的 FPG、2 hPG、HbA1c水平，HOMA-IR，IMT，sVCAM-1水平均较治疗前显著降低，差异有统计学意义 (P＜0.05);而对照组治疗后仅FPG、2 hPG、HbA1c及HOMA-IR较治疗前显著降低，差异有统计学意义(P＜0.05)，IMT和sVCAM-1水平与治疗前比较差异无统计学意义 (P＞0.05)。治疗后两组患者比较，仅HOMA-IR、IMT和sVCAM-1间差异有统计学意义 (P＜0.05，见表1)。

2.2 IMT与sVCAM-1、血糖、血脂等指标的相关分析

2.2.1 直线相关分析 结果显示，IMT与病程、年龄、BMI、2 hPG、HbA1c、TG及 sVCAM-1均呈正相关 (r值分别为0.321、0.356、0.298、0.358、0.381、0.368 和 0.580，P ＜0.05)。控制病程、年龄、BMI、2 hPG、HbA1c和 TG的影响后，偏相关分析显示T2DM患者IMT与sVCAM-1仍呈正相关(r=0.608，P＜0.01);治疗后仍呈正相关 (r=0.632，P＜0.01)。

2.2.2 多元线性逐步回归分析 以IMT作为因变量，以BMI、TC、TG、LDL-C、FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR 和sVCAM-1为自变量进行逐步多元回归分析，入选变量有sVCAM-1、BMI、2 hPG和 HOMA-IR，可拟合方程 IMT=-36.78+9.32(sVCAM-1)+2.12(BMI)+1.94(2 hPG)+3.59(HOMA-IR)，经检验，F=20.057，P＜0.01。

表1 两组患者治疗前后一般临床资料、IMT及sVCAM-1的比较(±s)Table 1 The comparison of general information，IMT，and sVCAM-1 of patients in two groups before and after the treatment

表1 两组患者治疗前后一般临床资料、IMT及sVCAM-1的比较(±s)Table 1 The comparison of general information，IMT，and sVCAM-1 of patients in two groups before and after the treatment

注:BMI=体质指数，FPG=空腹血糖，2 hPG=餐后2 h血糖，HbA1c=糖化血红蛋白，TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，LDC-C=低密度脂蛋白胆固醇，HOMA-IR=胰岛素抵抗指数，IMT=内膜中层厚度，sVCAM-1=可溶性血管细胞黏附分子-1;与组内治疗前比较，*P＜0.05，△P＜0.01

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3 讨论

糖尿病大血管病变是T2DM患者致死、致残的首要原因，因此早期发现糖尿病大血管病变对于防止糖尿病并发症，降低糖尿病心脑血管疾病的死亡率具有重要意义。近年来，颈动脉IMT作为一项良好的反映早期动脉粥样硬化程度的指标得到了学术界的承认，其可以作为动态观察早期动脉粥样硬化进展或消退的指标，为大血管病变的预防提供客观证据。Rubio-Guerra等［9］研究发现，IMT变化与糖尿病发生显著相关。提示糖尿病可加速动脉粥样硬化过程。并在代谢过程中损伤血管壁内皮细胞，使管壁通透性增加，刺激单核细胞游走进入管壁，形成单核细胞泡沫化，为IMT增厚、动脉粥样硬化病变的发生发展提供了基础。目前关于致IMT增厚的危险因素，国内外文献报道不一，主要有年龄、BMI、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、慢性高血糖等。本研究发现，IMT增厚与BMI、2 hPG、HbA1c、TG及sVCAM-1升高有关。重视对上述因素的控制应有利于维持正常血管内膜厚度，预防动脉粥样硬化的发展。

sVCAM-1作为免疫球蛋白超家族成员之一，在糖尿病血管病变的发生发展中起着重要的作用。Otsuki等［10］的研究结果显示伴有颈动脉粥样硬化T2DM患者，其血清sVCAM-1水平要比无颈动脉粥样硬化患者高，提示sVCAM-1与糖尿病大血管病变间存在着一定的关系。Becker等［11］研究证实，在有或无糖尿病的被研究者中，sICAM-1或sVCAM-1水平越高，其远期心脑血管病死亡危险越大。本研究发现，作为糖尿病血管病变的指标，IMT与sVCAM-1呈正相关，说明血清sVCAM-1水平增高可能使IMT增厚。多元线性逐步回归分析进一步显示，T2DM中IMT变化的最主要影响因素是sVCAM-1水平改变，sVCAM-1影响IMT的机制可能是sVCAM-1介导了白细胞与内皮细胞黏附，导致内皮细胞损伤，细胞外基质堆积，血管通透性增加，内皮细胞损伤引起血小板功能异常，加强血小板的黏附和聚集而产生动脉粥样硬化。

罗格列酮作为过氧化物增殖活化受体 (peroxisomal proliferator activated receopter，PPARγ)激动剂，已被证实能通过增加胰岛素敏感性，降低心血管疾病发病的危险因素如高血糖和高血脂等多种途径阻止动脉粥样硬化的病理过程。本研究结果显示，予以T2DM加用罗格列酮治疗后6个月，HbA1c、FPG、2 hPG均显著下降，对照组HbA1c、FPG、2 hPG也有显著下降;但加用罗格列酮治疗6个月显著降低了T2DM患者sVCAM-1和IMT，而未加用罗格列酮者sVCAM-1和IMT未显著下降。因此我们推测PPARγ激动剂除了通过降低血糖、减轻胰岛素抵抗而起到血管保护作用外，还有直接的血管保护作用，其机制可能与抑制sVCAM-1有关。国外学者研究显示，噻唑烷二酮类的PPARγ激动剂可以降低sVCAM-1的表达，抑制sVCAM-1在激活的内皮细胞内的表达，并显著减少因单核巨噬细胞的黏附和聚集而引起的内皮细胞的损伤［12］。其机制可能是与调节核转录因子κB(NF-κB)及其他细胞因子的活性，进而使内皮细胞分泌sVCAM-1减少有关，但其中具体机制仍需更深入研究。

综上所述，罗格列酮治疗除增加胰岛素敏感性、降血糖作用外，尚有一定的抗炎作用，其对sVCAM-1表达的抑制可能有助于减轻血管壁的内皮功能障碍，抑制颈动脉内膜中层增厚，对糖尿病大血管病变的防治起一定作用。

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4 张秉涛.胰岛素泵联合罗格列酮在不同BMI的T2DM患者中的应用 ［J］.中国误诊学杂志，2010，10(7):1547.

5 王振华.罗格列酮治疗2型糖尿病80例的疗效观察［J］.实用心脑肺血管病杂志，2011，19(1):63.

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9 Rubio-Guerra AF，Vargas-Robles H，Lozano Nuevo JJ.Correlation between circulating adhesion molecule levels and albuminuria in type-2 diabetic hypertensive patients ［J］.Kidney Blood Press Res，2009，32(2):106-109.

10 Otsuki M，Hashimoto K，Morimoto Y，et al.Circulating vascular cell adhesion molecule-1 in atherosclerotic NIDDMpatients［J］.Diabetes，1997，46(12):2096-2101.

11 Becker A，Jager A，Kostense PJ，et al.Why is soluble intercellular adhesion molecule-1 related to cardiovascular mortality ［J］.Eur J Clin Invest，2002，32(1):1-8.

12 Ohga S，Shikata K，Yozai K，et al.Thiazolidinedione ameliorates renal injury in experimental diabetic rats through anti-inflammatory effects mediated by inhibition of NF-kappaB activation ［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2007，292(4):1141-1150.