不同的尿微量蛋白与冠脉病变程度的关系

范 例，陈寒萼，严毓勤

冠心病已成为严重影响人们健康的重要心血管疾病，尿微量蛋白作为心血管疾病发病的一个危险因子，正成为早期发现冠状动脉粥样硬化的指标［1］。本研究通过检测冠心病患者尿视黄醇结合蛋白 (RBP)、尿微量清蛋白 (m-Alb)、尿转铁蛋白 (TRF)及尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶 (NAG)的含量，评价尿中4种不同的微量蛋白与冠脉病变的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2007年3月—2008年3月上海交通大学医学院附属第九人民医院心内科收治的180例患者。入院后行冠状动脉造影 (CAG)，其中145例CAG证实存在冠状动脉狭窄病变者为冠心病组，冠脉造影正常者35例为非冠心病组。个体之间无血缘关系，两组的年龄、性别、血压、血糖等一般情况间差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表1)。

表1 两组一般情况比较Table 1 Comparison of gengeral condition between two groups

1.2 冠心病的危险因素 (1)原发性高血压病按照2005年修订版《中国高血压防治指南》［2］中的标准定义和诊断 (收缩压≥140 mm Hg和/或舒张压≥90 mm Hg)。服用抗高血压药物的患者以病史记录中有高血压史做出诊断，记录的血压值为入院时第一次血压测量值。(2)糖尿病符合1999年WHO糖尿病诊断标准［3］。 (3)高脂血症为血清总胆固醇 (TC)≥5.72 mmol/L(220 mg/dl)，低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)≥3.64 mmol/L(140 mg/dl)和 (或)三酰甘油 (TG)≥1.70 mmol/L(150 mg/dl)。包括既往有高脂血症的患者［4］。(4)吸烟指目前吸烟和既往吸烟现已戒烟者。

1.3 指标检测方法 所有患者入院后次日晨起收集尿液在一个带盖子的干净容器中，混匀后测量并记录总尿量，再取混匀尿液10～20 ml，于干净容器内送检，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测各种尿微量蛋白的含量。采用Dade Dimension RXL仪器进行血脂测定，TC采用胆固醇氧化酶法，TG采用速率法，HDL-C、LDL-C采用直接法。采用免疫散射比浊法检测C-反应蛋白 (CRP)。

1.4 腰臀比 (WHR)检测方法 WHR是腰围和臀围的比值，是判定中心性肥胖的重要指标。腰围是取被测者髂前上嵴和第十二肋下缘连线中点，水平位绕腹一周，皮尺应紧贴软组织，但不压迫，测量值精确到0.1 cm。臀围为经臀部最隆起部位测得身体水平周径。

1.5 CAG检查方法 所有患者按照标准Judkins法造影，桡动脉或股动脉穿刺后送入动脉鞘管，在导引钢丝的引导下把造影导管送到左右冠状动脉开口处，并在注射显影剂的同时行多角度X光电影摄像或磁带录像。经多体位投影，由定量冠脉分析 (QCA)来判定冠脉血流是否顺畅，有无冠脉的狭窄、闭塞、畸形等病变以及严重程度，病变程度以最大狭窄 (百分比内径狭窄法)为标准。采用Gensini积分［5］方法对冠状动脉进行评分:管腔狭窄程度20% ～49%计1分，50% ～74%计2分，75% ～89%计4分，90% ～95%计8分，＞95%计16分，100%计32分。根据病变血管的不同制定不同系数:左主干5，左前降支近段2.5，左回旋支近段2.5，前降支中段1.5，左前降支第二对角支0.5，左后外侧支0.5，其他1。评分方法为冠状动脉管腔狭窄程度乘以病变血管系数最后积分为各分支积分之和。

1.6 统计学方法 采用SPSS 11.5统计软件进行统计学分析，计量资料以(±s)表示，各组间比较采用非参数Mannwhitney U检验、χ2检验;相关分析采用Spearman相关。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组尿微量蛋白比较 两组患者的RBP、m-Alb间差异有统计学意义 (P＜0.01，见表2)。

表2 冠心病组和非冠心病组的尿微量蛋白比较(±s)Table 2 Comparison of urines micro protein between CAD group and no-CAD group

表2 冠心病组和非冠心病组的尿微量蛋白比较(±s)Table 2 Comparison of urines micro protein between CAD group and no-CAD group

注:RBP=尿视黄醇结合蛋白，m-Alb=尿微量清蛋白，TRF=尿转铁蛋白，NAG=尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶

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2.2 Gensini积分四分位数分组尿微量蛋白比较 按CAG结果的Gensini积分方法，分别按照四分位数1.0、9.00、22.00分组，比较积分最低 (0～1.0)、积分最高 (22.0～)两组的尿微量蛋白。两组RBP、m-Alb间差异有统计学意义 (P＜0.05，见表3)。

表3 Gensini积分四分位数分组尿微量蛋白比较(±s)Table 3 Comparison of urines micro protein among different Gensini integral method group

表3 Gensini积分四分位数分组尿微量蛋白比较(±s)Table 3 Comparison of urines micro protein among different Gensini integral method group

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2.3 Gensini积分值与各尿微量蛋白的相关性比较 Gensini积分与RBP和NAG均呈正相关，有统计学意义 (P＜0.05，见表4)。

表4 Gensini积分值与各尿微量蛋白的相关性Table 4 The relevance of Gensini scores and various urines micro protein

2.4 尿微量蛋白与冠心病危险因素的相关性 RBP与WHR、CRP呈正相关，与HDL-C呈负相关;m-Alb与WHR、CRP呈正相关，与HDL-C呈负相关;NAG与WHR、CRP呈正相关 (P＜0.05，见表5)。

表5 尿微量蛋白与冠心病危险因素的相关性Table 5 The relevance of coronary disease risk factors and various urines micro protein

3 讨论

临床中通常应用微量蛋白尿指标来监测肾病的发生，微量蛋白尿的检测是早期发现肾病最敏感、最可靠的诊断指标。动脉粥样硬化早期的病理改变是全身小动脉痉挛，病变可发生于全身各器官，以肾细小动脉最明显。病变血管变窄甚至闭塞，造成肾实质缺血［6］。正常情况下，肾小球滤过膜的通透性与裂孔大小、透过物质所带的电荷及肾血流量有关。血浆蛋白质经过肾小球时可被选择性滤过，通常允许分子量小于4万的物质通过，而对分子量较大的蛋白质IgG、IgM起屏障作用。由于动脉硬化对肾小动脉的损害，导致肾缺血、肾功能损害，分子量稍大的蛋白从肾小球漏出，出现了微量蛋白尿。目前已检出的尿微量蛋白种类、数量较多，其各自的理化特性、合成部位、生理功能都不尽相同。本研究选取了RBP、TRF、NAG和m-Alb作为研究指标。

RBP是一种低分子量的亲脂载体蛋白，为视网膜提供维生素A，广泛存在于人体血液、尿液及其他体液中，由于其具有分子量小和半衰期短的特点，在肝脏、肾脏疾病的早期诊断和疗效观察中有重要临床意义。TRF为中分子蛋白质，尿中排泄增加主要反映肾小球滤过膜受损包括电荷和 (或)结构屏障受损。NAG广泛分布在哺乳动物身体各组织中，在人类为泌尿系统所特有的酶。肾干冻切片发现NAG几乎存在于近端肾小管细胞的溶体酶中，分子量约为14万，是一种重要的溶酶体酶，与粘多糖类及糖蛋白代谢有关，是检测肾小管缺血、坏死的一个很灵敏且特异性较强的指标。

本研究发现，在冠心病患者中，尿微量蛋白的含量增多，尤其是RBP和m-Alb，预示着动脉粥样硬化同微量蛋白尿存在一定的关系。Freedman等［6］指出干预减少蛋白尿和保护肾脏应该确定是否可以防止动脉粥样硬化和颈动脉壁增厚及减少随后的心血管事件。尿微量蛋白不仅是肾脏损伤的一种指标，同时也是心血管保护性的一个目标。在临床治疗中可以通过对尿微量蛋白的检测来评价治疗的效果和预后。BENEDICT和IRMA-2研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂可以降低糖尿病患者的蛋白尿，显示在血压降低之外的一个肾脏防护作用［7-8］。LIFE研究表明尿微量蛋白与心血管事件联系在一起，尿微量蛋白的增高预示心血管事件的风险增大，尿微量蛋白的降低预示着心血管的保护［9］。肾脏和血管晚期疾病干预试验 (PREVEND-IT)提出了一个有趣的假设:是否通过药物治疗使患者的尿微量蛋白降低就表明心血管事件的下降［10］。本研究结果还发现尿微量蛋白与冠脉的严重程度有关，冠脉病变越严重，尿微量蛋白越多。Agewall等［11］发现尿微量蛋白的增多跟颈动脉内膜的增厚程度有一定的联系。不管在正常人群还是轻微病变患者，微量蛋白尿是CVD的强有力的预报因子［12］，在正常范围的蛋白尿水平将仍然被区分，越低的蛋白尿预示着越低的风险［13］。同时 Klausen等［14］研究发现，尿微量蛋白与肥胖和CRP密切相关。这与本研究发现腹型肥胖者和CRP高者，尿微量蛋白量更高是一致的;高HDL-C可能是减少尿微量蛋白的一种因素。

总之，微量蛋白尿是心血管事件发病率和死亡率一个清楚的标志。更多的证据表明这种预测能力已经存在于相对健康的个体。但从病理生理学方面解释尿蛋白增加引起心血管事件仍然辩论不下。蛋白尿能广义的反映肾脏滤过障碍和重吸收功能异常，也可能尿蛋白漏出是血管炎症和疾病的起因。在未来试验中使用特异性药物减低尿蛋白，或不干涉其他风险因素例如血压、胆固醇等，应该给我们更加清楚的答案。目前对各种尿微量蛋白的意义有待进一步深入研究，对了解冠心病的发病机制及如何预防和治疗有更深的意义。

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