凝胶膏剂的研究进展

傅静娟 刘志辉 罗会盛 常星洁 贾 媛

1．南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029;2．南京中医药大学，江苏 南京 210029

凝胶膏剂系我国于20世纪80年代始研究，指提取物、饮片或化学药物与适宜的亲水性基质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。2000、2005版药典收载为巴布膏剂，2010年版《中国药典》一部改称为凝胶膏剂，但均属于贴膏剂。

该制剂于20世纪70年代首先在日本开发成功［1］，现在已在欧、美、日、韩等地大量使用。我国中药巴布剂的研究起步于20世纪80年代初期，90年代初开始规模生产。凝胶膏剂分为三层，即保护层:贴剂表面一层聚酯保护膜;储药层:含水分子和药物的水溶性高分子框架结构;支持层为容许空气流通的无纺布。因此膏体内药物能够最大限度地渗透人的皮肤进入局部组织［2］。目前，国内外对凝胶膏剂的研究主要在基质材料的选择及配比、透皮吸收促进剂的选择等成型工艺与质量评价方面。

1 凝胶膏剂特点

1.1 与传统橡胶硬膏剂相比

凝胶膏剂主要以水溶性高分子材料为基质。对皮肤无过敏、刺激反应、剥离时无疼痛感和残留;对低离子强度和水溶性组分承载能力强;生产过程中不使用有机溶剂，对环境无污染;较高的含水量可促进药物从贴布向皮肤释放，并且水分在蒸发时会带走皮肤上的热量，带来凉爽感［3］。诸氏等［4］将白芥子、生姜、草澄茄、肉桂、当归、丁香等，按比例研碎、蒸馏、浓缩、涂膏制成咳喘巴布膏，穴位敷贴治疗支气管哮嘴缓解期，临床观察32例显示，巴布膏组临控显效率为93.8%，明显优于贴膏组、对照组。

1.2 与其他剂型相比

可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活;避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象;能够降低毒副反应;给药次数少、使用方便、靶向性强、载药量大、无刺激性、无过敏等优点［5］。王林等［6］为克服传统散剂的不足，对“五行散”散剂进行剂型改革，制成“五行散”巴布剂。结果表明，每贴含药量要高于橡胶膏3～4倍，能充分满足临床对用药剂量的要求，可长久黏贴于皮肤任何部位，无皮肤刺激性及过敏性，临床疗效确切，质量稳定，便于临床使用和推广。

2 基质的研究

由于凝胶膏剂中主药、基质和背衬为一个整体，相互对皮肤和黏膜发生作用，包括基质、黏着剂、填充剂、保湿剂、透皮吸收促进剂等［7］。因此选择基质非常重要，基质配比研究更是核心内容。基质的组成对膏剂的含水量、生物利用度、舒适性及透气性等因素起主导作用，基质的组成和配比随着药物不同而进行调整，使凝胶膏剂既有很好的黏着力，又有较好的延展性、保湿性和一定的强度［8］。

2.1 基质性能要求

对主药的稳定性没有影响，无不良反应;对皮肤无刺激和过敏;有适当的弹性和黏性;不能因汗水作用而软化影响疗效;在皮肤上能够保持膏体的形状，使用后无残留;在一定时间内具有稳定性和保湿性。

2.2 基质材料

基质原料的选择，是凝胶膏剂基质配方研究的重要环节。原料的不同品种、不同规格、不同产地、甚至不同厂家生产的同一品种，均对凝胶膏剂基质的成型影响很大。因此，原材料选择合适与否，关系到凝胶膏剂产品的质量。在凝胶膏剂的基质配方中，大量使用高分子聚合物，聚合物分子量对成型后基质的性质有很大的影响，分子量大，基质的刚性较强，但黏附性差，分子量过小，则基质过软，赋型性不好。所以，选择原料要注意品种，也要明确规格。如聚丙烯酸钠有分子量的问题，聚乙烯醇有醇解度的不同，羧甲基纤维素钠有黏度、醚化度的区别。因此要通过试验研究，选出最佳的规格，有些时候不是一种规格就能解决问题的，需要多种规格配合使用，才能收到满意效果。

2.2.1 黏着剂

一般有天然的、半合成的和合成的高分子材料三大类。常用的明胶，西黄胶，阿拉伯胶，甲基纤维素钠，羟丙基纤维素钠，聚丙烯酸，聚丙烯酸钠，PVA，PVP，聚乙二醇，聚异丁烯，聚醋酸乙烯，邻苯二甲酸酯，丙烯酸或甲丙烯酸共聚物，丙烯酸脂等，其中最常用的有明胶，CMC－NA，PVA，聚丙烯酸钠等，一般用量为0.5% －50%，最好为5% －25%［9］。

2.2.2 保湿剂

凝胶膏剂的含水量很大程度上决定着基质的黏着性、赋形剂、释放度的好坏。常用的有甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇等，也可用其混合物，可改善巴布剂基质的稠度，避免贴敷后膏面干燥而结成硬膜。保湿剂用量范围为1%－70%，最佳范围为10% －60%［10］。

2.2.3 填充剂

填充剂的选择是凝胶膏剂成型的关键，用量一般在黏性基质的20%以上。常用的填充剂有高岭土、氧化锌、微粉硅胶、碳酸钙、白陶土、硅藻土、二氧化钛等［11］。

2.2.4 透皮促进剂

透皮促进剂有多种，主要有:天然促透剂，主要是萜类、精油及内脂等;如薄荷脑、龙脑、桉油及其它挥发性提取物等。毛林燕等［12］以丁香酚为指标，考察咳喘巴布膏的体外透皮渗透情况，结果哮喘巴布膏本身具有良好的透皮作用，加入1.5%氮酮作为透皮促进剂效果最佳。合成促透剂，主要有二甲基亚砜、二甲基亚酰胺、吡咯烷酮类、磷脂及磷酸盐类、有机酸及酯类、酞胺类等，其中最具代表性的是氮酮，有报道载:1%氮酮能促进大多数疏水性和亲水性化合物的透皮吸收，因而更适用于有效成分较多而复杂的中药制剂［13］。

2.2.5 其他材料

软化剂:水溶性软化剂有丙二醇，甘油，聚乙二醇200，400，600，脂溶性软化剂有蓖麻油及其他油脂。用量约为1%－10%。表面活性剂，如聚氧乙烯脱水山梨酸单油酸脂，聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸脂等。此外，防腐剂，抗氧剂也可适量加入，其用量取决于具体制剂而定。

3 基质配比的研究

凝胶膏剂必须既有很好的黏着力，又有较好的延展性、保湿性和一定的强度，因此基质在配方和比例上均有严格的要求。但目前尚没有公认合理的衡量指标。基质的选择都是根据具体药材，通过正交试验或者均匀设计进行试验研究，寻找到最佳的配比，用体外透皮试验来筛选合适的透皮吸收促进剂，并揭示其透皮特性，从而优选出相应的最佳处方工艺。从近几年文献报道看，基质配方研究主要围绕着黏性剂、骨架材料、保湿剂的配比展开，也有对填充剂，交联剂的选择研究。周晖等［14］采用正交设计法以黏着力为指标，得出优化的基质配方为胶液－甘油－聚乙烯醇 (5∶4∶0.2)，处方优化后的巴布剂具有良好的涂展性、保湿性，且黏着力适中。颜峰等［15］用正交试验中的拟因子设计法，以拉力为指标，对巴布剂基质配比进行试验研究，其结果表明，桃胶、西黄耆胶、甘油、氧化锌、聚丙烯酸的配比是 2∶3∶2∶0.1∶0.3 为最优。并以此基质与中药提取物制成中药巴布剂，其黏性适度、涂展性好、保湿性好，临床验证，对皮肤无刺激性和过敏性。汪小根［16］等采用均匀设计方法，以黏着力、持黏力和透皮速率为评价指标，各基质及其用量为因素和水平进行U17(1711)的试验，得出跌打万花巴布剂的基质最优配比组成为明胶∶CMC－Na∶PANA∶高岭土∶PEG400∶甘油∶山梨醇∶卡波姆 940=3∶5∶1.5∶6∶4∶20∶10∶1。

4 凝胶膏剂成型工艺

凝胶膏剂的成型工艺主要包括基质成型工艺和制剂成型工艺，凝胶膏剂的制备工艺还包括了药材的提取、纯化、制成一定稠度的浸膏，以便用于凝胶膏剂的制备。工艺流程基本如图1－1:

图1 －1 凝胶膏剂成型工艺流程图

4.1 基质成型工艺研究

成型工艺研究包括不同基质原料、不同原料规格、不同基质配比、含药量、含水量及调和顺序，炼和温度等。并且凝胶膏剂基质中含有多种水溶性高分子化合物，在制备过程中要特别注意混合方法、搅拌时间及水浴温度控制［17］。

4.2 制剂成型工艺研究

制剂成型工艺的影响因素主要是基质与药物之间的配比与结合，药物本身的性状等。由于影响凝胶膏剂成型的因素很多，凝胶膏剂制备工艺研究因药而异，结合药物性质，选用不同基质原料和合理的制备工艺［18］。刘淑芝等［19］选用正交试验法，以膏体的均匀性，膜残留性，柔软性，可涂展性及对皮肤的追随性为综合考察指标，以剥离时黏着力 (180℃)为量化指标，优选出制备工艺的条件为:搅拌20－40min，膏体温度50℃，赋形剂组分先与填充剂混合后，再加入黏性剂。

5 凝胶膏剂的质量评价

凝胶膏剂的质量评价一般是通过感官和仪器检测评价两种方式加以实现的。

5.1 感官评价

主要是通过观察凝胶膏剂的外观、均匀性、涂展性以及将制备的凝胶膏剂贴于人体的某个部位，通过身体对制剂的感觉，以及制剂贴至皮肤后的反应，比如对皮肤的密着性、贴敷性、活动关节的追随性、对皮肤的刺激性来判断制剂的优劣。但存在指标客观性不强、影响因素较多、个体差异等问题。因此需要科学的试验方法进行必要的指标检测［20］。

5.2 仪器检测

仪器检测指标又包括理化指标和生物学指标两类。理化指标包括黏着力、赋形性和含膏量等方面内容。研究者采用各种方法进行质量评价包括薄层色谱法、高效液相色谱法和Franz扩展池法等。另外还有对的体外透皮吸收率及药效学等生物学指标来评价凝胶膏剂质量。

6 临床应用

凝胶膏剂近年来成为一种用于治疗关节炎、软组织损伤、腰椎突出、肌肉痛、肩周炎、乳腺增生、腹腔疾病、癌症等疾病，尤其较多应用于骨疾病［21］，都取得了良好的效果。

7 凝胶膏剂存在的问题

凝胶膏剂尽管正在制药领域得以快速普及，但是由于缺乏系统性和较深层次的技术研究，其发展还存在着一些问题。(1)中药巴布膏剂黏性、弹性不好，与皮肤追随性差，容易脱落，特别是关节部位。(2)由于中药有效成分多为水溶性大分子物质，难于通过皮肤类脂双分子层，虽然在透皮促进剂作用下，透皮率有所提高，但效果不是很理想［22］。(3)外观差，在膏体表面有气泡、厚薄不均等。(4)凝胶膏剂缺乏统一、科学的质量检测指标和方法。(5)我国凝胶膏剂生产设备与国外相比差距甚大，国内尚无定型设备生产，生产厂家很少，尚缺乏规范性和标准化，制约了凝胶膏剂的产业化［23］。(6)在国内学者主要集中在非甾体消炎镇痛药，某些具有活血化瘀、消肿止痛的中药研究，且国内定型产品较少。

8 凝胶膏剂的展望

随着凝胶膏剂研究的日益深入，辅料品种的不断增加以及新技术的使用，凝胶膏剂中存在的问题都会得到改善。而且中医药的内病外治理论使凝胶膏剂不仅能应用于外伤疾病，还可用于许多内科疾病，譬如可以用于肝病、心血管疾病、痛经、急性前列腺炎、乳腺炎等。因此，凝胶膏剂将在许多方面展现良好开发价值和市场应用前景［24］。

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