FLAG方案治疗成人难治复发急性白血病20例临床观察

郑培浩，陶 颖

难治复发急性白血病（acute leukemia，AL）疗效不佳，预后很差。氟达拉滨属氟化嘌呤类似物免疫抑制剂，主要通过抑制核糖核苷酸还原酶、DNA酶、RNA酶活性来抑制DNA、RNA和蛋白质的合成，促进细胞凋亡；与阿糖胞苷具有协同作用，与非格司亭组成FLAG方案，对多种恶性血液病有效［1］。我院自2003年6月－2010年6月采用FLAG方案治疗20例难治复发AL，取得较好的近期疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2003年6月－2010年6月在我院住院治疗的20例难治复发AL，男性13例，女性7例，中位年龄32（17～57）岁。20例难治复发AL，包括7例难治者和13例复发者；其中，急性髓细胞白血病（acute myelocytic，AML）11例，急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia，ALL）7例，急性混合细胞白血病（mixed－lineage acute leukemia，MAL）2例。AML中 M0、M1、M2、M4、M5分别为2例、1例、5例、2例、1例，ALL中 B系 ALL 5例、TALL 2例，AL中复发2例为移植后复发。诊断标准均符合张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》［2］。初诊时13例伴有预后不良因素；其中，高表达CD34或CD56抗原4例，白细胞计数＞100×109／L 3例，染色体复杂核型3例，合并中枢神经系统白血病（central nervous system leukemia，CNSL）1例，慢性粒细胞白血病急变或骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）2例。难治病例在接受FLAG方案治疗前均接受普通化疗方案治疗2～12个疗程。AML方案包括柔红霉素联合阿糖胞苷、吡柔比星联合阿糖胞苷、高三尖杉酯碱联合阿糖胞苷、高三尖杉酯碱与阿柔比星联合阿糖胞苷、米托蒽醌联合阿糖胞苷、依托泊苷联合阿糖胞苷；ALL方案包括长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶和泼尼松，以及长春新碱、柔红霉素、环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶和泼尼松等。

1.2 FLAG方案化疗及常规支持治疗 氟达拉宾50mg／d，静脉滴注，持续30min，第1～5天；阿糖胞苷0.5～1.0g／（m2·d），每12h1次，氟达拉宾后4h，静脉滴注，第1～5天；非格司亭300μg／d，皮下注射（氟达拉宾前1h，第0～5天）。化疗过程中予积极对症支持治疗，如常规应用止吐、抑酸及护肝等药物，并给予水化及碱化尿液，监测重要脏器功能等；在粒细胞开始下降时常规采取各种预防感染措施，包括房间消毒、口腔多种漱口水交替漱口、坐浴，保持鼻腔湿润；中性粒细胞＜0.5×109／L时持续应用非格司亭300μg／d，1～2／d至中性粒细胞＞2.0×109／L，及时输注红细胞以纠正贫血，输注血小板及应用止血药以降低出血风险；出现感染时及时应用广谱抗生素，并积极寻找感染源和致病菌等，指导抗生素应用。

1.3 观察指标及疗效判定 记录用药前后临床症状、体征、外周血、骨髓细胞形态学及心电图、心肌酶谱、肝肾功能、血糖等。不良反应按美国国立癌症研究所／美国国立卫生研究院标准进行判定。完成1个疗程者均进入疗效分析，疗效判断参照文献［2］。每疗程结束后，待外周血白细胞计数恢复接近正常时复查骨髓。根据患者临床表现、外周血象及骨髓象，分为完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）及未缓解（no response，NR）3级，CR＋PR为总有效（overall response，OR）率。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件，计数资料比较采用χ2检验或Fisher精确概率法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 20例成人难治复发AL，完成1个疗程FLAG方案的有18例、2个疗程的有1例、3个疗程的1例。在可评价20例患者中，11例（55%）CR，4例（20%）PR，5例（25%）NR，OR率为75%，不同组间的具体疗效见表1。尽管复发组CR率和OR率均略高于难治组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。在不同类型AL患者中ALL、AML和MAL组间CR率和OR率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 FALG方案治疗成人难治复发AL疗效［n（%）］

2.2 不良反应 20例均发生不同程度骨髓抑制，化疗后白细胞计数均＜1.0×109／L，其中2例在白细胞计数未恢复前死于化疗并发症，其余病例粒细胞缺乏持续的中位时间为13（3～54）d。治疗过程中发生细菌感染15例（75%），包括败血症、肺炎、口腔感染、上呼吸道感染、肛周感染等；其中，7例还合并真菌感染（口咽部、肺部），另有4例合并病毒感染。感染发生率在难治、复发病例组差异无统计学意义（P＞0.05）。20例血小板计数均＜20×109／L，持续的中位时间为8（4～16）d。20例均发生不同程度的脱发；Ⅲ～Ⅳ度不良反应，包括肝功能损害8例，恶心、呕吐11例，口唇疱疹、过敏性皮疹各2例。20例中2例在治疗过程中死亡，均死于肺部感染，化疗相关病死率为10%（2／20）。余不良反应经对症治疗及间歇期后均恢复正常。

3 讨论

成年AL的化疗已取得明显进展，一线药物可使80%左右的患者获得CR，但难治复发是导致AL治疗失败最根本的原因。目前，难治复发AL的治疗仍比较困难，主要原因与细胞多药耐药（multiple drug resistance，MDR）相关［3］。目前，异基因造血干细胞移植是改善难治复发AL预后的主要方法，但如果未达再次CR，即使行造血干细胞移植效果也较差，因此采用挽救化疗争取再次CR是改善难治复发AL预后的前提。目前，常用的难治复发AL挽救化疗的策略主要是大剂量阿糖胞苷联合二线药物、二线药物间联合化疗及化疗联合靶向治疗新药等来进行再诱导化疗。阿糖胞苷是目前治疗难治性和（或）复发性AL最有效的药物之一，对白血病细胞有直接抑制作用，剂量越大渗入到细胞核（DNA）及在细胞内形成的阿糖胞苷浓度越高，对白血病细胞杀灭作用也越大。氟达拉宾是氟化嘌呤类免疫抑制剂，与阿糖胞苷具有协同作用，在阿糖胞苷前4h应用氟达拉宾可以增加白血病细胞内三磷酸阿糖胞苷的浓度，非格司亭和阿糖胞苷一起孵育，可以增加渗入到细胞内的浓度，从而增强其抑制肿瘤的活性。

至今尚无在临床上的大样本对FLAG方案疗效作出更令人信服的评价。本研究应用FLAG方案治疗了20例成人难治复发AL，可使55%病例获CR，疗效与国内外报道基本相似［4－6］。本组结果显示，难治组和复发组的CR率和OR率差异无统计学意义，ALL、AML和MAL组间CR率和OR率差异也无统计学意义，提示该方案对于各种类型难治复发病例均有较满意的疗效。

难治复发AL患者CR持续时间一般都不长，应争取时机尽早进行异基因造血干细胞移植［7］。因此，对患者而言能够耐受重新诱导化疗的毒性与疗效同样重要。由于化疗药物剂量大，因此FLAG方案不良反应主要表现在严重的骨髓抑制。我院化疗均在普通病房进行，结果显示所有病例均出现粒细胞缺乏及血小板计数低于20×109／L，75%患者并发细菌感染，35%合并真菌感染，另有20%合并病毒感染，感染率较高，但绝大多数患者经过积极抗感染及支持治疗后均能恢复正常。提示该方案对于大多数难治复发AL患者是可以耐受的，亦可用于AL移植后复发。

［1］Borthakur G，Kantarjian H，Wang X，et al.Treatment of core－－binding－factor in acute myelogenous leukemia with fludarabine，cytarabine，and granulocyte colony－stimulating factor results in improved event－free survival［J］.Cancer，2008，113（11）：3181－3185.

［2］张之南，沈悌.血液病诊断与疗效标准［M］.3版.北京：科学出版社，2007：116－121.

［3］Fedasenka UU，Shman TV，Savitski VP，et al.Expression of MDR1，LRP，BCRP and Bcl－2genes at diagnosis of childhood all：comparison with MRD status after induction therapy［J］.Exp Oncol，2008，30（3）：248－252.

［4］Ossenkoppele GJ，Graveland WJ，Sonneveld P，et al.The value of fludarabine in addition to ARA－C and G－CSF in the treatment of patients with high－risk myelodysplastic syndromes and AML in elderly patients［J］.Blood，2004，103（8）：2908－2913.

［5］朱柏贵，钱思轩，仇红霞，等.FLAG方案治疗难治复发急性白血病的临床应用研究［J］.武警医学，2010，21（5）：423－425.

［6］谢瑜，谭琳，李云涛，等.FLAG方案治疗成人难治复发急性髓系白血病疗效观察［J］.临床医学，2011，31（1）：23－24.

［7］Specchia G，Pastore D，Carluccio P，et al.FLAG－IDA in the treatment of refractory／relapsed adult acute lymphoblastic leukemia［J］.Ann Hematol，2005，84（12）：792－795.