调气通络方对慢性脑供血不足病人血清基质金属蛋白酶2的影响1)

臧运华,郑志轩,苑奇志,唐 明

慢性脑供血不足(chronic cerebral circulation insufficiency,CCCI)是大脑整体水平的血液供应减少的状态,而不是局灶性的大脑缺血[1]。本病如不及时治疗,脑循环障碍可逐渐加重,容易形成急性脑血管病和痴呆[2]。本病在国内报道甚少,在中医学中多归于眩晕、头痛、失眠等范畴。对于这部分人群,临床应予高度重视,因为他们有较大的可能会发展成为卒中。调气通络方在临床上用于慢性脑供血不足病人,发现有较好疗效,但具体机制尚未阐明。基质金属蛋白酶2(MMP-2)与动脉粥样斑块的形成及不稳定性密切相关[3]。如果可以针对MMP-2产生拮抗作用,那就能减缓动脉粥样硬化形成速度,稳定脑动脉粥样硬化斑块,减轻CCCI症状,缓解病痛;防止CCCI向脑卒中发展,对脑卒中的预防也产生积极的作用。本研究旨在观察调气通络方对慢性脑供血不足病人MMP-2的影响。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 临床表现有头重、头晕、异麻等自觉症状;有支持脑动脉硬化的所见:伴有高血压、眼底动脉硬化改变等,有时可闻及脑灌流动脉的血管杂音;未见脑的局灶神经体征;行CT或/及磁共振成像(MRI)检查确认没有新发血管性的器质性脑病变;排除由于其他疾病导致的上述自觉症状;年龄原则上大于60岁;脑循环检查确认脑血流低下;脑血管造影、颈部多普勒超声(TCD)等认定脑灌流动脉有闭塞、狭窄病变[4]。

1.1.2 血瘀证诊断标准 主证:刺痛,痛有定处,拒按,脉络瘀血,皮下瘀斑,癥积,离经之血,舌质紫暗或有瘀斑、瘀点,舌脉粗张,脉涩、无脉或沉弦、弦迟。次证:肌肤甲错,肢体麻木或偏瘫,痴癫,狂躁,善忘,局部感觉异常,外伤史、手术史及人工流产史[5]。血瘀证主证 2项,或主证1项、次证2项,即可诊断。

1.2 纳入标准 符合慢性脑供血不足诊断标准;病程大于1个月;年龄大于45岁小于80岁;既往有脑梗死、脑出血病史者,距离本次调查大于6个月;符合血瘀证诊断标准。

1.3 研究对象 青岛市海慈医疗集团、胶南市中医医院门诊及住院的慢性脑供血不足血瘀证病人共60例,符合纳入标准,签署知情同意。随机分为西药组和中药组,每组30例。中药组男16例,女14例;年龄(62.07±11.32)岁;病程(5.43±2.14)个月 。西药组男14例,女16例;年龄(61.37±10.49)岁;病程(4.60±1.89)个月。两组病例性别分布、年龄、病程等一般资料差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.4 治疗方法 两组均予肠溶阿司匹林(济南永宁药业生产,批准文号:H37023234,批号:080103)100mg。中药组予中药调气通络方(由枳实、柴胡、川芎、泽兰、丹参、地龙、水蛭等组成。由课题组统一购买药材,按协定剂量调配),水煎约200mL,日一剂,分早晚2次饭后2h服用。西药组予尼莫地平(山西亚宝药业生产,批准文号:H14022821,批号:080416)40mg,2次/日口服。治疗疗程为21d。

1.5 MMP-2检测 病人抽取静脉血2m L,所有标本室温凝固30 min,离心 20 m in(1 000 r/m in),取血清冷冻于-70℃冰箱中备用。采用酶联免疫法(ELISA)测定血清中MM P-2的含量,试剂盒(EK 0459)购自博士德生物工程有限公司,测定时严格按照试剂盒说明书操作。

1.6 统计学处理 用PEMS3.1统计软件进行处理,计量资料用均数±标准差(±s)表示,采用t检验,计数资料经四格表确切概率法、Ridit分析统计。

2 结 果

治疗前两组血清MMP-2水平相当(P＞0.05);中药组治疗前后血清MMP-2水平差异有统计学意义(P＜0.05);西药组治疗前后MMP-2水平差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后中药组与西药组血清MMP-2水平差异无统计学意义(P＞0.05)。详见表1。

表1 两组血清MMP-2水平比较(±s) pg/m L

表1 两组血清MMP-2水平比较(±s) pg/m L

组别 n 治疗前 治疗后中药组 30 13 262.219±5 728.380 9 233.804±5 989.2781)西药组 30 12 505.314±5 964.814 10 396.113±6 009.982与同组治疗前比较,1)P＜0.05

3 讨 论

调气通络方是山东中医药大学附属医院曹晓岚教授经验方,由枳实、柴胡、川芎、泽兰、丹参、地龙、水蛭等组成。方中枳实升清降浊,畅利中焦,又善治痰;柴胡疏理肝、胆、脾、胃之气,清爽透达;川芎“上行头角”,为“血分中气药”,其行血中之气不仅有助于活血,而且有利于津血的正常输布、运行,以消除痰源,三味共为主药,以达调畅气机、祛瘀化痰。泽兰性温通达,善舒肝脾之郁,助枳实、柴胡调理气机,又活血祛瘀、利水泻浊;水蛭破血逐瘀;地龙熄风通络,增强活血祛瘀,化痰利水之功。此三味与主药相配为辅药。丹参既活血祛瘀,又养血安神为辅佐药。川芎又可引诸药上行头顶而直达病所亦为使药。诸药相合,以通为补,共奏调理气机、化痰祛瘀、搜剔络道之功。此方在传统活血化瘀、通络的基础上,重用多味理气药物,根于气血理论,丰富了脑络病治疗的手段,经多年临床应用,证实对急性缺血性中风病、慢性脑供血不足均有良好的疗效。

基质金属蛋白酶(matrix metallop roteinase,MMPs)是一组能降解细胞外基质的锌依赖性蛋白酶,是分解细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)的蛋白酶类中最重要的一类。它们存在于正常人体,参与伤口愈合、骨吸收、妊娠分娩、乳腺复旧等过程。它们参与多种病理过程,包括血管再生、肿瘤浸润及转移、炎症反应等[6]。在动脉粥样硬化形成及斑块的不稳定性改变中,MMPs起了关键的作用。病理研究表明[7,8],粥样硬化斑块MMPs表达增多,纤维成分大量降解,使斑块破溃,形成附壁血栓,并容易脱落,从而导致脑梗死等疾病发生。MMPs与动脉粥样硬化、缺血性脑损伤关系密切[9]。已有研究[10]证实一些MMPs抑制剂能有效预防动脉粥样硬化和保护缺血性脑损伤。

CCCI的重要病因之一是脑动脉粥样硬化。动脉粥样斑块如果不稳定,有进一步加重缺血造成中风的危险。MMP-2与动脉粥样斑块的形成及不稳定性密切相关[3]。但CCCI与MMPs的关系目前尚不很清楚。如果能证实CCCI与MM P-2密切相关,并找到通过拮抗MMP-2而治疗CCCI的药物,将为CCCI病人解除病痛作出巨大贡献。

本研究表明,治疗前两组血清MMP-2水平相当(P＞0.05),中药组治疗前后血清MMP-2水平差异有统计学意义(P＜0.05),而西药组治疗前后MMP-2水平差异无统计学意义(P＞0.05)。这说明调气通络方对降低病人MMP-2水平有较好的疗效,优于尼莫地平。而降低MMP-2水平对稳定动脉粥样硬化斑块具有重要意义,因此可以认为,调气通络方对增强动脉粥样斑块稳定性具有一定作用,或许可以减少因动脉粥样斑块不稳定而导致的短暂性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞等的发生,减少慢性脑供血不足转变为急性脑血管病的几率。遗憾的是,本研究由于经费有限,没有观察正常人MMP-2水平,也就无法验证慢性脑供血不足病人的病情是否与M MP-2水平有相关性。这有待于以后研究进一步完善。

[1] 近藤.无症状性脑血管病への対应颈动脉病变の治疗[J].日内会杂志,2000,86(4):781.

[2] 香山科学会议第91次学术讨论会纪要.跨世纪脑科学,老年性痴呆致病机理与防治[J].中华老年医学杂志,1998,17(3):133-135.

[3] Aoyagi M,Yamam oto M,Azuma H,et al.Immunolocalization of matrix metalloproteinases in rabbit carotid arteries after balloon denudation[J].H istochem CellBiol,1998,109(2):97-102.

[4] 胡纪源.慢性脑供血不足的诊断与治疗[J].安徽医学,2002,23(3):7-8.

[5] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[J].北京:中国医药科技出版社,2002,4:383-385.

[6] 谢逸群.MMP-2、MMP-9与缺血性脑损伤研究进展[J].国外医学:神经病学神经外科学分册,2000,27(4):172-174.

[7] Libby P.Changing concepts of atherogenesis[J].J Intern Med,2000,247(3):349-358.

[8] Libby P,Ridker PM.Novel in flammatory markers of coronary risk:Theory versus p ractice[J].Circulation,1999,100(11):1148-1150.

[9] Loftus JM,Naylor AR,Goodall S,et al.In crease matrix metal-loproteinase-9 activity in unstab le carotid plaques:A poten tial role in acute plaque disruption[J].Stroke,2000,31(1):40-47.

[10] Romanic AM,W hite RF,A rleth AJ,etal.Matrixmetallopro-teinase expression increases after cerebral focal ischem ia in rats[J].Stroke,1998,29:1020-1030.