维生素D制剂在透析患者中的应用

2011-06-24龚德华季大玺

肾脏病与透析肾移植杂志 2011年2期

龚德华季大玺

维生素D制剂在透析患者中的应用

龚德华季大玺

维生素D 肾性骨病甲状旁腺素

肾性骨病现已更名为“慢性肾脏病-矿物质-骨代谢性疾病”（CKDMBD），因为它影响的不仅限于骨代谢，还包括心血管系统及其他组织。它是CKD，特别是终末期肾功能衰竭透析患者极为常见的一种代谢异常，其治疗干预措施中维生素D（Vit D）及其活性产物的应用有重要作用。

CKD-MBD的发生及种类

机体钙磷及骨代谢主要调控激素包括甲状旁腺素（PTH）及1，25（OH）2Vit D3，其中PTH起主要作用。当甲状旁腺功能被过度抑制导致低PTH血症时会出现低转化型骨病，即骨形成障碍，目前还不清楚其发病机制；当其功能亢进致高PTH血症时会出现高转化型骨病，即骨破坏增加。而后者在透析患者中更常见。发生原因主要由于CKD患者磷排泄减少及潴留导致低钙血症，刺激PTH生成及分泌，同时肾脏羟化生成活性Vit D3不足，对甲状旁腺抑制减弱，从而出现甲状旁腺功能亢进（继发性甲旁亢，SHPT）以维持正常血钙水平。初期这种功能亢进主要是持续受到刺激及抑制减弱所致，此时去除刺激因素，增强抑制因素可纠正其功能亢进。但如果刺激及功能亢进长期存在，则会引起甲状旁腺细胞增生，结节甚至腺瘤形成。此时即使刺激因素不再存在，PTH的分泌仍会持续存在，由此出现破骨及钙释放增加，导致高钙血症；同时由于增生细胞表面Vit D受体（VDR）减少，对其激动剂（VDRA）敏感性降低，对治疗反应差。

维生素D的种类

Vit D包括植物来源的麦角骨化醇（D2）及紫外线照射后经皮肤生成的胆骨化醇（D3）；两者都必须经肝脏及肾脏分别进行 25、1位羟化为 1，25（OH）2Vit D后才能与机体广泛存在的VDR结合而发挥作用，后者也被称为活性Vit D及VDRA。内源性活性Vit D3非选择性与分布于肠道及甲状旁腺的VDR结合，而新合成物质如Paricalcitol，可相对选择性与甲状旁腺VDR结合，称为选择性VDRA。

透析患者维生素D的使用

根据患者血清学检查结果，存在以下几种情况：（1）PTH＜150 pg/ml，血钙≥2.5 mmol/L，血磷正常或升高；（2）PTH＜150 pg/ml，血钙＜2.5 mmol/L，血磷正常或升高；（3）PTH 150～300 pg/ml，血钙＜2.5mmol/L，血磷正常或升高；（4）PTH＞300 pg/ml，血钙＜2.5 mmol/L，血磷正常；（5）PTH＞300 pg/ml，血钙＜2.5 mmol/L，血磷升高；（6）PTH＞500 pg/ml，血钙≥2.5 mmol/L，血磷升高。

第一种情况显示PTH水平偏低而骨代谢动力不足，但血钙高。原因可能是过度使用活性Vit D3及高钙血症造成的甲状旁腺抑制。因此治疗主要是纠正抑制PTH分泌的因素，包括停用活性Vit D3、含钙磷结合剂及高钙透析液，限制磷摄入及增加透析磷的清除。纠正这些抑制因素后，相当部分患者PTH可逐步上升，此时需密切监测，避免进一步发展为高PTH血症及SHPT。

第二种情况显示骨代谢动力不足及低钙、低PTH同时存在，此时患者往往存在真正的低转化型骨病，多见于老年患者，同时还可能合并营养不良、慢性微炎症状态、低磷血症及促红细胞生成素抵抗性贫血。治疗相对困难，除避免使用Vit D外，鼓励患者加强体育锻练，纠正微炎症状态及营养不良也很重要。国外有使用生物活性PTH片断以改善骨代谢的报道。此时也不适宜采用高钙透析及补钙治疗，因钙盐无法在骨骼部位正常沉积，易出现异位组织沉积及钙化。

第三种情况是透析患者力求达到的状态，即以高于正常的PTH水平维持骨骼正常代谢。这种情况下，除继续限磷及降磷治疗外，还可使用小剂量活性Vit D3，以避免PTH水平进一步升高。

第四种情况钙磷代谢基本正常，而PTH水平略高，可适当增加活性Vit D3剂量以抑制PTH水平。

第五种情况PTH水平略高同时伴高磷血症。此时可能是高磷血症刺激PTH过度分泌以维持正常血钙水平。因此主要措施是限磷，加强透析磷清除及服用磷结合剂（包括含钙磷结合剂）。如使用活性Vit D3则可能进一步升高血磷。

第六种情况显示高PTH及高钙血症同时存在，说明PTH分泌已不受钙的影响，高钙血症是由于骨骼破坏增加钙释放入血所致。这种情况是目前SHPT治疗的难点。治疗措施包括进一步强化限磷、清除磷，使用非含钙磷结合剂，低钙透析液。通过低钙透析液虽然可清除部分钙以降低血钙，但存在进一步刺激骨钙释放及加重骨钙丢失的可能。活性Vit D3的大剂量使用则有进一步升高血钙及血磷的不良反应，且相当部分患者治疗效果不佳。特别是当患者PTH＞1 000 pg/ml时，说明患者甲状旁腺已存在能自分泌的结节及腺瘤。针对这种情况，目前国际上可选择的措施有三种：（1）手术治疗切除甲状旁腺及皮下种植；（2）采用选择性VDRA Paricalcitol，主要对甲状旁腺VDR起作用，而对肠道VDR作用小，避免肠道钙磷吸收增加的不良反应；（3）采用钙受体激动剂Cinacalcet，由于钙受体对PTH分泌的调控强度最大，因此对增生结节及腺瘤亦可起作用。国内有少数单位开展第一种治疗，而后两种由于药物还未在国内上市，基本未使用。南京军区南京总医院采用cinacalcet治疗一例顽固性SHPT患者，取得非常理想效果。此例患者持续血清PTH＞1 000 pg/ml，B超示甲状旁腺腺瘤形成，内科采用骨化三醇口服及冲击治疗无效，采用B超引导下无水酒精注射多次，注射后效果只能持续数周。后采用cinacalcet 30 mg/d治疗1月后PTH即降至500 pg/ml以下，减量至30 mg/隔日维持，血清PTH水平维持在300～500 pg/ml之间，未观察到明显不良反应，如低钙血症。

透析患者CKD-MBD治疗存在的问题

临床较重视活性Vit D治疗CKD-MBD，而普遍忽视患者非活性Vit D缺乏的问题。现有证据表明，非活性的Vit D缺乏也会对患者预后产生不良影响。KDOQI指南推荐CKD合并SHPT患者应首先检测血清25（OH）D3水平，如低于30 ng/ml，则需补充非活性的Vit D2或Vit D3，推荐剂量为50 000 U/每周，持续3～6月。临床实践中极少单位开展此项检查及补充Vit D。实际老年及营养不良、户外活动少的患者，普遍存在Vit D缺乏，因此，在补充活性Vit D3的同时，也应适当补充非活性的Vit D2或Vit D3。