成人毛细血管内增生性肾炎远期预后分析

罗春雷 唐 政 陈惠萍 陈冬梅 朱小东 曾彩虹 刘志红

成人毛细血管内增生性肾炎远期预后分析

罗春雷 唐 政 陈惠萍 陈冬梅 朱小东 曾彩虹 刘志红

目的： 探讨成人毛细血管内增生性肾炎的远期预后及影响因素。 方法：62例患者分两组：链球菌感染组（n=43）；非链球菌感染组（n=19）。分析两组患者的临床病理特点。47例随访时间＞12月的患者纳入预后分析。采用单因素及多因素分析影响因素。 结果：非链球菌感染组患者的蛋白尿及镜下血尿均高于链球菌感染组。两组患者光镜改变无显著差异。随访＞12月的47例患者完全缓解率为89.4%，慢性肾功能不全及终末期肾病（ESRD）的发生率分别为4.3%和2.1%。单因素分析显示年龄、基础疾病、小管损伤及C1q阳性是影响预后的因素，多因素分析显示基础疾病及蛋白尿是影响预后的重要独立因素。 结论：成人毛细血管内增生性肾炎的远期预后良好，肾活检时蛋白尿水平及合并基础疾病是影响预后的重要因素。

成人 毛细血管内增生性肾炎 远期预后

毛细血管内增生性病变是急性感染后肾小球肾炎（acute post-infectious glomerulonephritis，APIGN）最主要的病理特点。该病常见于儿童，但近年来随着生活环境的改善及抗生素的广泛应用，儿童的发病率在逐年下降，而成人的发病率相对升高。国外报道儿童患者预后良好，而成人患者预后通常较差，其完全缓解率仅为26%［1］，终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的发生率及死亡率高，分别达34%和36%［2］。然而，国内尚无类似的临床资料。本文对成人毛细血管内增生性肾炎的远期预后及其相关因素进行回顾性分析。

对象和方法

病例选择 选取2000～2009年间在南京军区南京总医院全军肾脏病研究所住院并行肾活检的患者。纳入标准：（1）年龄≥16岁；（2）近期有感染表现；（3）光镜改变为毛细血管内增生性病变，免疫荧光以IgG和（或）C3沉积为主，伴/不伴电镜上皮侧驼峰形成。排除标准：IgA肾病（IgAN）（系膜增生性病变伴IgA为主系膜区沉积）；膜增生性肾小球肾炎（内皮下嗜复红物沉积及双轨形成伴/不伴持续性低补体血症）；狼疮性肾炎（多脏器受累伴自身抗体阳性）；合并其他原发或继发性肾小球肾炎。共62例成人患者进入本研究。根据血清抗链球菌溶血素“O”（ASO）水平分为两组：链球菌感染组（ASO＞150IU/L）和非链球菌感染组（ASO≤150 IU/L）。

资料收集 收集患者的年龄、性别、基础疾病（包括高血压、心脏病、脑梗等心脑血管病）、酗酒史等一般情况。记录病程、感染部位及发病后3月内有无新发高血压、水肿、肾功能不全等临床表现；肾活检时尿蛋白定量、尿沉渣RBC、血清肌酐（SCr）及ASO、补体等实验室指标。通过随访表及电话回访获取随访结局。

相关定义：（1）肾病综合征：尿蛋白定量＞3.5 g/d，血清白蛋白＜30 g/L；（2）肾功能不全：SCr＞109.6μmol/L；（3）低补体血症：血清C3＜0.8 g/L，和/或C4＜0.1 g/L；（4）高血压：收缩压＞140 mmHg或舒张压＞90mmHg；（5）完全缓解：尿蛋白定量＜0.4 g/d，尿沉渣RBC＜1万/ml，且SCr＜109.6μmol/L；（6）部分缓解：尿蛋白定量及尿沉渣RBC下降超过基线值的50%，且尿蛋白定量＜3.5 g/d，尿沉渣RBC＜10万/ml，SCr＜109.6μmol/L；（7）ESRD：SCr≥530.4μmol/L。

所有患者均在起病后1月内接受B超引导下斜角进针经皮肾活检术。肾活检组织光镜常规行HE、PAS、PASM和Masson三色染色；免疫荧光采用直接法IgG、IgA、IgM、C3、C4及C1q染色；电镜组织以3.75%的冷戊二醛固定，1%四氧化锇后固定，超薄切片（厚约70～80 nm），醋酸铀-柠檬酸铅双染色，Hitachi7500电镜下观察。小管和间质病变的程度根据受累的范围进行评分：1分（轻度）为＜25%，2分（中度）为25～50%，3分（重度）为＞50%。

统计学方法 计量资料以均数±标准差或中位数表示，比较采用两样本均数的t检验，两组间率的比较采用χ2检验，危险因素分析采用logistic回归方法，P＜0.05有统计学意义。

结 果

临床及病理特征 62例患者的临床特征见表1。链球菌感染组患者43例，其中1例既往有高血压病史20年，合并慢性心功能不全；另1例有贫血、低血钾病史。非链球菌感染组患者19例，其中1例有高血压病史，合并左心室肥厚；1例有先天性室间隔缺损病史。两组中各有2例患者有酗酒史。所有患者起病时均出现血尿和蛋白尿。非链球菌感染组的尿检较链球菌感染组重，其肾病综合征的发生率分别为58.0%和18.6%（P=0.002）。入院时非链球菌感染组的尿蛋白及尿沉渣RBC均高于链球菌感染组（表1）。两组间SCr水平无明显差异。

表1 62例成人毛细血管内增生性肾炎患者的临床特征

光镜证实17例患者肾小球见新月体形成（多为节段细胞性），累及肾小球的比例在2.6% ～82.6%不等，其中新月体比例＞25%者6例，＞50%者1例。肾小管轻度病变者占69.4%，中度和重度分别占29.0%和1.6%。间质轻度病变者85.5%、中度者14.5%。链球菌感染组和非链球菌感染组分别有 34例（79.1%）和 11例（57.9%）患者Masson三色染色见上皮侧孤立性嗜复红物沉积。两组患者光镜所见各指标间无显著差异（表2）。免疫荧光染色均以C3为主，但非链球菌感染组的IgG、IgA、IgM、C4及C1q阳性率均高于链球菌感染组，其中IgG和C4的阳性率存在统计学差异。50例患者行电镜检查，其中35例见上皮侧“驼峰”形成，以链球菌感染组多见（表2）。

表2 62例成人毛细血管内增生性肾炎患者的病理特征

治疗 47例患者在院外经抗生素治疗后感染症状已得到控制，3例患者曾行口服激素治疗，1例环磷酰胺（CTX）冲击，2例临时血液透析。入院后链球菌感染组2例患者因SCr明显升高而行连续性血液净化（CRRT）治疗。链球菌感染组5例和非链球菌感染组3例患者行静脉甲泼尼龙冲击（0.5 g/d ×3d）。两组各有1例患者接受甲泼尼龙加CTX双冲击治疗。出院后链球菌感染组和非链球菌感染组分别有11例和7例患者接受口服泼尼松（剂量30～45 mg/d），3例和2例接受口服雷公藤多苷片（剂量60～120 mg/d），2例和4例接受泼尼松联合雷公藤多苷片治疗。

随访 随访1年以内的患者11例（17.7%），1年以上者47例（75.8%），失随访4例（6.5%）。随访1年以内者包括链球菌感染组6例，其中3例达完全缓解，3例部分缓解（仅存在少量镜下血尿）；非链球菌感染组5例，其中1例达完全缓解，2例部分缓解（仍存在蛋白尿及镜下血尿），2例仍有肾功能不全。

随访1年以上的47例患者平均随访时间为40±29月（12～118月），其中42例（89.4%）持续完全缓解，链球菌感染组的完全缓解率高于非链球菌感染组（94.1%vs 76.9%），但差异未达统计学意义（P=0.121）。链球菌感染组1例患者获得部分缓解，1例进展至ESRD；非链球菌感染组则有2例患者获得部分缓解，1例出现慢性肾功能不全。

未完全缓解患者的临床病理特点 5例未完全缓解患者的临床病理特点见表3。其中2例为链球菌感染，均表现为肾病范围蛋白尿伴SCr升高，其中1例既往有贫血及低血钾病史，病理未见新月体形成，但存在重度小管间质病变，随访末进入ESRD；另1例患者肾小球见新月体形成，肾功能恢复正常，但持续有蛋白尿。非链球菌感染患者3例，其中1例有室间隔缺损病史，1例有酗酒史。2例随访末肾功能正常的患者病理未见新月体形成；而另1例出现慢性肾功能不全的患者，18.2%的肾小球见新月体形成。

预后因素分析 将临床及病理指标进行单因素分析，结果显示年龄（P=0.048）、基础疾病（P= 0.051）、肾小管损伤（P=0.003）及C1q阳性（P= 0.011）是影响预后的危险因素（表4）。多因素logistic回归分析显示基础疾病（OR=23.9，95% CI：1.5～369.0，P=0.023）和肾活检时蛋白尿（OR=1.4，95%CI：1.1～1.9，P=0.018）是影响预后的独立重要因素。

表3 未完全缓解患者的临床病理特点

表4 成人毛细血管内增生性肾炎患者预后的单因素分析

讨 论

急性感染后肾小球肾炎的远期预后 以往的研究表明，绝大部分儿童APIGN以及成人流行性链球菌感染后APIGN远期预后良好［3-8］。而成人散发性APIGN的远期预后通常较差，其完全缓解率在26%～64%不等，ESRD发生率及死亡率分别在4%～34%和0%～36%［1，2，9-13］（表5）。老年APIGN的完全缓解率仅22%［14］。然而，本研究发现成人患者的远期预后相对较好，完全缓解率达89.4%，仅2.1%的患者进展为ESRD，无1例患者死亡。

影响急性感染后肾小球肾炎预后的因素 本组患者年龄相对较轻，平均年龄仅29岁，因此酗酒和合并基础疾病的患者相对较少。在西方国家，12%～57%的患者存在酗酒史，因而酗酒成为影响预后的重要因素。Keller等［9］报道，17例酗酒的APIGN患者中9例出现慢性肾功能不全，而非酗酒的患者中无1例出现慢性肾功能不全。本组患者中4例存在酗酒史，其中1例患者未获得完全缓解，但多因素分析未发现酗酒对预后有显著影响，可能与病例数较少有关。近年来，糖尿病逐渐成为影响APIGN预后的重要因素。据报道，约12%～25%的APIGN患者同时合并糖尿病［11-13］。18.2%合并糖尿病肾病的患者出现持续性肾功能损害，其中81.8%进展为ESRD［12］。有研究证实，老年APIGN的预后与年龄无关而与糖尿病的存在与否显著相关［14］。这些证据表明基础疾病对预后存在重要影响，因此本组患者预后相对较好可能与合并基础疾病较少有关。

APIGN最早是在链球菌咽炎患者中发现的，随后，其他部位感染及细菌种类不断被发现。Nasr等［12］总结了四篇文献并发现，242例患者中，24%的前驱感染为上呼吸道感染，16%皮肤感染，14%肺部感染，9%心内膜炎，7%口腔感染。链球菌、葡萄球菌及革兰阴性菌是最常见的细菌种类，其发生率分别为28%、17%和10%。Montseny等［1］发现上呼吸道感染提示预后良好。Wen等［13］的研究中，ESRD发生率及死亡率分别高达20%及30%，其感染部位分别为皮肤20%、心内膜20%、肺15%、骨关节15%及深部感染10%，最常见的细菌为葡萄球菌（60%）及链球菌（15%）。在低完全缓解率和高死亡率的老年患者，皮肤是最常见的感染部位，而病原菌则以葡萄球菌多见，然而他们发现感染部位及细菌与预后之间并无显著关联［14］。但Srisawat等［11］比较了链球菌及非链球菌感染后APIGN，发现两者的完全缓解率分别为87.5%和53.6%，ESRD发生率分别为0和14%，链球菌感染患者的预后远较非链球菌感染好。本研究发现预后与感染部位间无明确关系，但感染的细菌种类可影响预后，链球菌感染组的完全缓解率明显高于非链球菌感染组，但因病例数限制，差异未达统计学意义。与既往文献报道相比（表5），本研究链球菌感染患者比例相对较高（69%），因此整体预后相对较好。

表5 成人毛细血管内增生性肾炎患者的远期预后

肾病综合征［1，15，16］及肾功能不全［16，17］提示预后不良，但也有报道称尽管蛋白尿水平低于1.5 g/d的患者有预后较好的趋势，但并未发现蛋白尿水平及血肌酐水平与远期预后相关［10，18］。本研究发现，肾活检时蛋白尿水平，而非血清肌酐水平，是影响肾脏转归的重要因素之一。

新月体形成被认为是预后不良的一项指标［16，19］，然而本研究并未发现新月体与肾脏转归间存在关联，这可能与本组患者新月体比例普遍较低有关，仅6例（9.7%）患者的新月体比例＞25%，1例（1.6%）新月体＞50%。而在5例未完全缓解的患者中，2例存在新月体形成，其平均比例为（5.6± 8.2）%，高于完全缓解患者的（2.5±6.4）%，但因病例数较少未达统计学差异。Montseny等［1］研究发现新月体形成可显著影响预后，其所选患者中1/ 3的患者新月体比例＞25%。此外，以往的研究发现间质纤维化［1］及间质炎细胞浸润［10，12，13］可影响预后，小管萎缩和间质纤维化是ESRD的高危因素［14］。然而，本研究发现间质病变程度与肾脏转归无显著相关，肾小管损伤程度可影响完全缓解率。

小结：成人感染后毛细血管内增生性肾炎预后良好，基础疾病及蛋白尿是影响预后的重要因素。随着基础疾病增多及其他细菌感染如葡萄球菌成为主流感染，重症成人毛细血管内增生性肾炎的发生率将发生变化，进而影响预后。

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Long-term prognosis of adults patients w ith endocapillary proliferative glomerulonephritis

LUO Chun-lei，TANG Zheng，CHEN Hui-ping，CHEN Dong-mei，ZHU Xiao-dong，ZENG Cai-hong，LIU Zhi-hong Research Institute of Nephrology，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210002，China

TANG Zheng（E-mail：tangdr@public1.ptt.js.cn）

Objective：To investigate the long-term renal outcome and prognostic factors of adult endocapillary proliferative glomerulonephritis. M ethodology：A total of 62 adult patients，who diagnosed as endocapillary proliferative glomerulonephritis by renal biopsy，were enrolled in this study.They were divided into two groups：streptococcal group（n =43）and non-streptococcal group（n=19）.The clinical and pathological features were summarized.For the purpose of outcome analysis，47 patientswith a follow-up of≥12 monthswere included.The univariate and multivariate analyseswere performed for prognostic factors. Results：Proteinuria and hematuria were both more severe in non-streptococcal group. There were no significant differences on lightmicroscopy between 2 groups.Among the 47 patients with≥12 months of follow-up，the complete remission rate was 89.4%and the incidences of chronic renal failure and ESRD were 4.3%and 2.1%.The univariate analysis showed that the prognostic factors were age，underlying disease，tubular damage and C1q staining respectively.On multivariate analysis，underlying disease and proteinuria were significantand independent inverse correlate of complete remission. Conclusion：The long-term prognosis of adult endocapillary proliferative glomerulonephritis is optimistic.Proteinuria and underlying disease are important prognostic factors.

adults endocapillary proliferative glomerulonephritis prognosis

2010-03-08

（本文编辑 心 平 晓 晖）

南京大学医学院临床学院博士研究生（罗春雷）；南京军区南京总医院全军肾脏病研究所（南京，210002）

唐 政（E-mail：tangdr@public1.ptt.js.cn）

©2011年版权归《肾脏病与透析肾移植杂志》编辑部所有