霉酚酸酯治疗IgA 肾病疗效研究的Meta 分析

傅君，杨莉娅，陈俊峰，王艳丽，马坤岭，吕林莉，张晓良，刘必成

(东南大学附属中大医院肾内科，肾脏病研究所，江苏南京 210009)

IgA肾病是以IgA或IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜弥漫沉积为特征的肾小球肾炎。IgA肾病是最常见的肾小球疾病之一，其中约30%的患者在病后20～30年间出现肾功能衰竭，是导致终末期肾功能衰竭的一个主要原因，其发病机理未明，目前仍缺乏特效疗法。IgA肾病在临床上可表现为反复肉眼血尿、大量蛋白尿、急进性肾炎综合征等。蛋白尿是影响患者预后的独立危险因素，免疫抑制剂常常被用来治疗患者的蛋白尿，但其确切的疗效仍不十分清楚。霉酚酸酯(mycophenolate mofeil，MMF)是一种新型免疫抑制剂，可选择性抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶，抑制嘌呤合成的启动途径，选择性地抑制T、B淋巴细胞增殖并快速而可逆地抑制单核细胞增殖、诱导分化和减轻炎症反应［1］。自1997年有学者开始将MMF用于治疗该病以来［2］，国内外对MMF在IgA肾病中的治疗作用进行了许多研究。本研究应用Meta分析方法对多个应用MMF治疗IgA肾病的独立研究结果进行综合分析和评价，为临床治疗决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

1.1.1 检索策略

以“霉酚酸酯”及“IgA肾病”或“免疫球蛋白A肾病”为关键词，对中国医学科学院的中国生物医学文献数据库(CBM)及中国期刊网1997至2011年的文献进行检索，采用文献追溯、手工检索等途径收集国内自1997年以来有关霉酚酸酯治疗IgA肾病的临床研究文献。以“mycophenolate mofetil”及“IgA Nephropathy”或“Immunoglobulin A nephropathy”为关键词，对MEDLINE、PubMed以及Cochrane Library 1997至2011年的文献进行检索。

1.1.2 纳入标准

(1)以MMF或MMF联合激素为主要干预措施治疗IgA肾病，并以比较其疗效为目的的随机对照试验(RCT)或临床对照试验(CCT)，无论是否采用盲法;(2)报道两组总例数，并采用疗效指标;(3)在国内外杂志公开发表的文章。

1.1.3 排除标准

(1)以MMF为主要干预措施治疗IgA肾病的描述性研究;(2)IgA肾病仅作为原发性肾小球肾病的一个类型;(3)没有明确的病理诊断及入选标准者;(4)只纳入某些较为特殊的IgA肾病病理类型;(5)纳入病例为非成年人或移植病例;(6)没有提供纳入病例的基本资料信息。

1.2 方法

由两位研究者共同对查阅所得文献的质量进行评估，包括科研设计方法、盲法的采用及质量、是否随机及随机质量等。并按Cochrane Collaboration提供的标准划分RCT或CCT，凡文献中提到“随机分配受试者”的对照试验，则为RCT，若无提到“随机分配受试者”的对照试验，则为CCT。

1.3 统计学处理

各试验间的异质性用Chi-square(χ2)检验，P＞0.10肯定没有异质性，P＜0.05肯定有异质性，0.05＜P＜0.10为边缘值。如合并分析显示有异质性时，仔细分析异质性原因和来源，如无临床异质性，考虑统计学异质性，则应采用随机效应模型;反之，P值显示无异质性且分析文章也确实无临床异质性则说明结果具有一致性，可采用固定效应模型;P值处于边缘值时，分析是否有临床异质性，若无临床异质性则采用随机效应模型。Meta分析应用Review Manager 4.2.8软件进行。

2 结 果

2.1 一般情况

利用CBM和中国期刊网(1997至2011年)分别检索到文献17篇及27篇，根据研究目的、纳入及排除标准从中确定了5篇相关文献［3-7］。利用MEDLINE、PubMed以及Cochrane Library(1997至2011年)检索到文献28篇，根据研究目的、纳入及排除标准从中确定了6篇相关文献，其中研究设计1篇，随机对照研究5篇，最后共有5篇文献［3，8-11］符合入选标准纳入本研究，其中1篇中文文献与之前相同。结果共9篇文献纳入该研究，中文5篇，英文4篇。

2.2 纳入文献情况分析

2.2.1 纳入文献的研究质量分析

纳入分析的9篇文献中均能采用公认的诊断标准，所有随机对照研究均无随机方法的具体描述，其中3篇中文文献未提及随机，仅有1篇文献运用了双盲法进行观察(表1)。纳入文献的基本情况如研究设计的类型、是否采用盲法、是否随机及随机方法、病人数量及分配、MMF剂量、观察时间、对照用药等情况都在表1中列出。

表1 纳入文献的基本情况

2.2.2 Meta 分析结果

2.2.2.1 降低蛋白尿作用 4篇文献提及蛋白尿降低≥50%这一指标，共147例病人参加，其中MMF组74例，对照组73例。因为各试验结果间异质性不明显(P=0.23)，遂采用固定效应模型，Meta分析结果示蛋白尿减少≥50%这一指标MMF组与对照组存在差异(P=0.009)，MMF组在降低蛋白尿方面优于对照组(图1)。

图1 MMF对IgA肾病患者蛋白尿的影响森林图

因为有1篇文献即Zheng Hua(2007年)观察时间为3个月，且是非RCT研究，与其他文献观察时间差别较明显，故剔除该文献后再次观察该结果:各试验结果间异质性不明显，采用固定效应模型，Meta分析结果示该指标MMF组与对照组仍存在差异(P=0.005)，MMF组在降低蛋白尿方面优于对照组图 由此可见 该结果的稳定性较好 剔除Zheng Hua(2007年)文献前后Meta分析的漏斗图分布较对称 故可以认为该 分析不存在明显的发表偏倚(图3、4)。

图2 MMF对IgA肾病患者蛋白尿作用的森林图(剔除Zheng Hua 2007)

图3 MMF对IgA肾病患者蛋白尿作用的Meta分析漏斗图

图4 MMF对IgA肾病患者蛋白尿作用的Meta分析漏斗图(剔除Zheng Hua 2007)

3篇中文文献研究激素联合MMF与激素联合CTX对缓解患者蛋白尿作用的差别，3篇文献中其中2篇未采用随机法，共101例病人参加，其中激素联合MMF组57例，激素联合CTX组44例。因为各试验结果间异质性不明显(P=0.97)，遂采用固定效应模型，通过Meta分析研究提示激素联合MMF在缓解患者蛋白尿作用方面优于激素联合CTX组(P=0.000 9)(图5)。该Meta分析漏斗图呈明显倒漏斗图且分布较对称(图6)，故可以认为该Meta分析不存在明显的发表偏倚。

图5 MMF联合激素治疗对IgA肾病蛋白尿的影响森林图

图6 MMF联合激素治疗对IgA肾病患者蛋白尿的影响漏斗图

2.2.2.2 升高血清肌酐作用 3篇文章提及血清肌酐升高≥50%这一指标，共106例病人参加，其中MMF组58例，对照组48例。因为各试验结果间异质性不明显(P=0.24)，遂采用固定效应模型，Meta分析结果显示血清肌酐升高≥50%这一指标MMF组与对照组无明显差异(P=0.45)(图7)。该Meta分析漏斗图呈明显倒漏斗图(图8)，我们可以认为该 Meta分析不存在明显的发表偏倚。

图7 MMF治疗IgA肾病后血清肌酐升高≥50%的Meta分析森林图

图8 MMF治疗IgA肾病后血清肌酐升高≥50%的Meta分析漏斗图

2.2.2.3 进展至终末期肾病 3篇文献提及进展至终末期肾病的病例数，共106例病人参加，其中MMF组58例，对照组48例。因为各试验结果间异质性明显(P=0.04)，分析存在异质性原因，考虑其中Tang［11］这篇文献观察时间较另外两篇［9-10］明显延长(6年)，故只对另外2篇文献进行Meta分析。2篇文献共66例病人参加，其中MMF组38例，对照组28例。因为各试验结果间异质性不明显(P=0.89)，遂采用固定效应模型，Meta分析结果示血清肌酐升高≥50%这一指标MMF组与对照组无明显差异(P=0.18)(图9)。虽然只有2篇文献但该Meta分析漏斗图呈基本对称(图10)，我们可以认为该 Meta分析不存在明显的发表偏倚。

图9 MMF治疗IgA肾病后进展至终末期肾病的Meta分析森林图

图10 MMF治疗IgA肾病后进展至终末期肾病的Meta分析漏斗图

3 讨 论

众所周知，IgA肾病是最常见的肾小球疾病。MMF是一种选择性作用于T、B淋巴细胞的新型免疫抑制剂，它能直接抑制B淋巴细胞产生抗体，抑制细胞表面黏附分子的产生，抑制血管平滑肌细胞及系膜细胞增殖等。目前大量研究提示MMF可能对多种肾小球疾病有缓解蛋白尿作用，其中也包括IgA肾病［12-13］。到目前为止，已经有一些临床试验分析MMF在IgA肾病中的治疗作用。为了科学、客观地评价MMF治疗IgA肾病的疗效，我们对MMF的相关治疗文献进行Meta分析。我们得出的结论:(1)不管是MMF单用还是MMF联合激素在缓解蛋白尿方面都优于对照组;(2)MMF组在肌酐升高≥50%及进展至终末期肾病方面与对照组没有明显差别。因此，我们认为不管MMF单用或联合激素治疗对降低IgA肾病蛋白尿都具有显著疗效。本研究对进展至终末期肾病的Meta分析得出两组没有明显差别的结论。这可能与大多数研究观察期较短(1～3年)，而该病本身临床进展相对缓慢，因此难以得出客观结论有关。尽管如此，我们从对文献［11］提供的数据分析可以看出，当研究观察期延长至6年时，MMF组中进展至终末期肾病的病人与对照组相比明显减少，提示其对肾功能远期保护意义仍不容忽视。

本研究可能存在的不足:(1)纳入分析的9篇文献只有1篇使用了双盲法，3篇未采用随机对照，因此不能排除上述文献在进行疗效评价时受到了由患者及研究者主观因素导致的期望性偏倚。(2)虽然有9篇文献纳入该研究，但是就某个研究项目来说纳入的文献并不是很多，所以得出的结论可能并不完全可靠，所以更说明了今后进行这方面RCT研究的必要性。(3)MMF的不良反应已被人们所了解和重视，本次分析的文献中报道的不良反应分布系统较多，包括了消化道症状、血液系统损伤和机会感染等，但文献未提供不良反应发生的详细资料，故未能做进一步的分析。(4)Meta分析结论的客观性必需基于具有高质量的RCT及尽可能全面地收集相关文献，包括发表的与未发表的资料，而本Meta分析只包括了国内外杂志公开发表的文章，我们曾检索到1篇从题目来看符合本Meta分析的文献［14］，但由于只刊登了临床试验研究方案(北美IgA肾病研究组)，整个临床试验尚未结束而无法获得结果。再者，纳入分析的文献包括了CCT和RCT，6篇RCT中无1篇描述随机的具体方法，而仅仅提到“随机分配患者”使人难以判断其随机质量;另仅有1篇文献采用了双盲法，但并未描述盲法的实施方法。对照组的设立有采用安慰剂对照和激素对照及激素联合CTX。由于研究数量过少，本研究未作进一步的分层分析。目前有关MMF治疗IgA肾病的临床试验均为单一试验中心完成，最终纳入样本数均在50例以下。基于这些原因，我们认为MMF用于IgA肾病治疗，仍需采取严谨设计、方法可靠、大样本、较长时期的多中心临床研究，以便更好地、全面地对其疗效及不良反应做出正确、客观的评价，为临床IgA肾病治疗提供可靠的依据。

［1］FRANKLIN T J，MORRIS W P.Pharmacodynamics of the inhibition of GTP synthesis in vivo by mycophenolic acid［J］.Advances in Enzyme Regulation，1994，34:107-117.

［2］SCHENA F P.Immunoglobulin A nephropathy with mild renal lesions:A call in the forest for physicians and nephrologists［J］.Am J Med，2001，110:499-500.

［3］陈香美，陈仆，蔡广研，等.麦考酚酸酯治疗IgA肾病的随访对照观察［J］.中华医学杂志，2002，82:796-801.

［4］郑华.霉酚酸酯治疗IgA肾病的疗效观察［D］.辽宁:中国医科大学，2007.

［5］刘晓渭，许国双，王汉民，等.霉酚酸酯与环磷酰胺治疗重症IgA肾病的疗效比较［J］.西南国防医药，2007，17(3):289-291.

［6］赵瑞英，刘良田，梦雅平.骁悉治疗中重型IgA肾病［J］.内蒙古医学杂志，2005，37(11):1016-1017.

［7］苏清涛.霉酚酸酯与环磷酰胺治疗重症IgA肾病的临床对照［J］.中国民族民间医药，2009，18(9):101-103.

［8］TANG S，LEUNG J C，CHAN L Y，et al.Mycophenolate mofetil alleviates persistent proteinuria in IgA nephropathy［J］.Kidney Int，2005，68(2):802-812.

［9］ FRISCH G，LIN J，ROSENSTOCK J，et al.Mycophenolate mofetil(MMF)vs placebo in patients with moderately advanced IgA nephropathy:a double-blind randomized controlled trial［J］.Nephrol Dial Transplant，2005，20:2139-2145.

［10］ MAES B D，OYEN R，CLAES K，et al.Mycophenolate mofetil in IgA nephropathy:results of a 3 year prospective placebo-controlled randomized study［J］.Kidney Int，2004，65:1842-1849.

［11］TANG S，TANG A，WONG S，et al.Long-term study of mycophenolate mofetil treatment in IgA nephropathy［J］.Kidney International，2010，77:543-549.

［12］NOWACK R，BIRCK R，van der WOUDE F J.Mycophenolate mofetil for systemic vasculitis and IgA nephropathy［J］.Lancet，1997，349:774.

［13］BRIGGS W A，CHOI M J，SCHEEL P J Jr.Successful mycophenolate mofetil treatment of glomerular disease［J］.Am J Kidney Dis，1998，31:213-217.

［14］HOGG R J，WYATT R J.A randomized controlled trial of mycophenolate mofetil in patients with IgA nephropathy［J］.BMC Nephrology，2004，5:1-14.