19例尼美舒利所致肝脏损害的调查分析

梁玉华，刘 劲

(南宁市第一人民医院药剂科，广西 南宁 530022)

尼美舒利为非甾体抗炎药，因其能选择性抑制合成前列腺素所需的环氧化酶-2(cox-2)，减少了其他非甾体抗炎药常见的消化性溃疡和胃肠道出血等副作用，曾被认为是一种比较理想的解热镇痛抗炎药。近年来，随着该药在临床上的广泛应用，其严重的不良反应(ADR)多有报告，尤其肝毒性。2002年以来，芬兰、西班牙等多个国家停止销售含有尼美舒利的产品，欧洲药品管理局也发出了12岁以下儿童禁用尼美舒利，并在说明书中强调严重肝损害风险的特别警示。2007年，我国国家食品药品监督管理局(SFDA)对尼美舒利的安全性进行评估，并根据专家意见修订说明书，采取限制措施，如禁用于1岁以下儿童等。2011年5月，SFDA下发通知，决定采取进一步措施加强尼美舒利口服制剂使用管理，调整临床使用：修改说明书、限制适应证、限制适用人群的相应措施。为了更好地了解尼美舒利ADR中的肝毒性，通过文献检索系统收集了国内各类医学期刊，对其ADR中肝脏损害的病例进行了统计和分析。

1 资料与方法

通过2002-2010年《中国知网》进行了文献检索，以“尼美舒利不良反应”为关键词，收集公开发表有关尼美舒利ADR报道，通过查阅原始资料，收集符合卫生部ADRS诊断标准的病例，剔除同一病例在不同期刊内重复报道的文献，对涉及的性别、年龄、ADR中肝脏损害程度等有效信息加以整理、统计和分析。

2 结 果

本次共检索到尼美舒利ADR文献53篇，其中涉及肝脏损害的病例19例，死亡3例。

2.1 一般情况 患者年龄最小4 d，最大66岁，男7例(36.84%)，女12例(63.16%)，用药剂量为25～100 mg，2次/d，全部为口服给药，用药天数最少1 d，最多90 d，平均用药45.5 d，用药原因包括发热(1例伴关节痛)或头痛7例，腰痛4例，关节炎5例，关节痛2例，腰椎间盘突出1例，骨折1例。所有患者均否认曾患有肝炎、输血、酗酒、吸毒、药物过敏等。

2.2 合并用药情况 19例肝损害病例的报道中4例合并用药情况见表1[1-3]。

表1 19例肝损害病例中4例合并用药情况

2.3 肝损害出现的时间、临床表现和临床诊断 19例患者服用尼美舒利后出现肝损害时间最短为1 d(2例)，最长为3个月(1例)，主要临床症状包括：皮疹、恶心、呕吐、黄疸，水肿等，生化指标显示：肝功能异常，天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(AIT)持续增高等，影像学检查结果有：胆囊壁增厚、胆汁淤积，肝脏表面不规则，组织学检查有肝细胞坏死，外周小动脉桥坏死等，临床诊断为药物性肝炎、肝坏死、重型肝炎、多脏器功能不全等。

2.4 ADR转归 按其治疗的进程及结局分为治愈、好转、有后遗症、死亡4项。19例病例采取相应的治疗措施后，治愈16例，死亡3例。

3 讨论

上述结果表明，尼美舒利发生肝损害的病例中，药物使用剂量不同，肝脏损害出现时间有早有晚，肝损害程度有轻有重，女性多于男性。在2例出现肝损害时间仅1 d的病例中，1例为出生仅4 d的新生儿[4]，另1例为合并用药。新生儿心、肝、肾功能尚未发育完全，该患儿使用尼美舒利不到24 h即出现心、肝、肾功能受损现象；尼美舒利吸收后，广泛与血浆蛋白结合，游离型药物仅占0.7%～4.0%，所以可能会置换与蛋白结合的其他药物而使其毒性增加，药物对肝毒性的ADR叠加，导致严重肝损害。虽然大部分病例经治疗转归良好，但少数病例还是发生了严重后果，有3例分别死于急性肝坏死导致的多脏器功能衰竭、多脏器功能不全综合征[5]、急性重型肝炎[6]。尼美舒利致肝损害的机制目前尚不明确，主要考虑与个体代谢差异及免疫反应有关。

欧洲药品管理局分别于2002年、2007年和2008年三次对尼美舒利进行了风险/效益评估，最终评估意见为尼美舒利临床使用的效益大于风险，但考虑到该药品的肝损害风险，欧洲药品管理局采取了一系列风险控制措施。我国SFDA在组织对尼美舒利口服制剂不良反应监测报告、国内外研究和监管情况进行分析并听取专家意见的基础上，决定采取进一步措施加强尼美舒利口服制剂使用管理。包括：禁止用于12岁以下儿童；作为抗炎镇痛的二线用药，只能在至少一种其他非甾体抗炎药治疗失败的情况下使用；适应证限于慢性关节炎(如骨关节炎等)的疼痛、手术和急性创伤后的疼痛、原发性痛经的症状治疗；最大单次剂量不超过100 mg，疗程不能超过15 d，并应依据临床实际情况采用最小的有效剂量、最短的疗程，以减少药品不良反应的发生。尼美舒利作为非甾体抗炎药的作用肯定，但其肝损害等不良反应值得高度关注。

[1]韩松瑛,刘树森,玄延花,等.尼美舒利引起严重肝损伤致死尸检1例[J].临床与实验病理学杂志,2008,24(4)：508-509.

[2]韩进庭.尼美舒利与大环内酯类药物合用致肝损害相关因素分析对策[J].现代医药卫生,2008,24(22)：3460-3461.

[3]关 英,徐 峰.洛美沙星、尼美舒利和三七总苷合用引起肝脏损害[J].药物不良反应杂志,2002,2：129-130.

[4]王红艳,葛林明,刘树刚,等.尼美舒利致新生儿多脏器功能损伤1例[J].白求恩军医学院学报,2010,8(3)：224.

[5]王长远,秦 俭,孙长怡,等.尼美舒利导致多脏器功能不全综合征死亡[J].药物不良反应杂志,2008,10(2)：135-136.

[6]王临旭,王九平,黄长形,等.尼美舒利致儿童急性重型肝炎死亡[J].药物不良反应杂志,2007,9(2)：130-131.