香加皮的化学成分药理作用及临床应用研究进展*

阎雪梅

(天津中医药大学第一附属医院，天津 300193)

香加皮，又名北五加皮，为萝藦科植物杠柳的干燥根皮，始载于《神农本草经》，列为下品，有毒。自1977年起各版《中国药典》均有收载。本品性温，味辛苦，有毒，归肝、心、肾经，有利水消肿，祛风湿，强筋骨的功效，用于下肢水肿，心悸气短，风寒湿痹，腰膝酸软[1]。香加皮主产于河北、山西、河南、山东4省，以山西、河南产量为最大[2，3]。自20世纪70年代起，香加皮由于丰富的化学成分、多种药理活性而不断受到药学研究者的关注，对其研究的范围、数量、深度都不断扩展。本文将对近年香加皮的化学成分、药理作用研究及临床应用进行概括分析，以对该药材的研究提供参考。

1 化学成分的研究

香加皮中主要化学成分为：C21甾体苷、强心苷、萜类、醛类、有机酸等成分，其中苷G为强心苷杠柳毒苷。香气成分为4-甲氧基水杨醛。除以上几类外还有β-谷甾醇及其葡萄糖苷、胡萝卜甾醇、香树脂醇等化合物。

1.1C21甾类化合物 在香加皮中发现含有36种C21甾类成分，并且periperoxide A[4]、periplocogenin[5]、Δ5-孕甾烯-3β，20(S)-二醇-20-O-β-D-吡喃葡萄糖基-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷[6]、△5-孕甾烯-3β，20(S)-二醇-20-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷[6]为2008—2010年发现的新化合物；其中苷26个，苷元10个，均为孕甾烯醇类化合物。至今为止从该属植物中分得的C21甾类化合物按其骨架类型可分为3类：Ⅰ是5，6 位双键、17位侧链为β型的化合物；Ⅱ是5，6 位双键、17位侧链为α型的化合物；Ⅲ是含Δ4(5)/Δ6(7)共轭双键的化合物。其中Ⅰ型化合物为主要成分，Ⅱ型化合物只有3个，Ⅲ型化合物仅1个。骨架结构见图1。

图1 香加皮中C21甾类成分骨架类型

1.2强心苷类 到目前为止，从香加皮中共发现4个强心苷类化合物，其中苷元2个，苷2个，即杠柳毒苷(periplocin)、杠柳次苷(periplocymarin)、杠柳苷元(periplogenin,xysmalogenin)，均为甲型强心苷。香加皮中强心苷成分骨架类型见图2。

图2 强心苷类化合物骨架类型

1.3萜类 香加皮中萜类成分主要为五环三萜类化合物，其中包括α，β-香树脂醇醋酸酯(α，β-amyrinacetate)。Mitsuhash等[7]从香加皮中分离得到的萜类成分主要有熊果酸、羽扇豆醇、羽扇豆烷醋酸酯、齐墩果酸等化合物。

近年来国内有学者从香加皮醋酸乙酯部位首次分离得到了环阿尔廷型三萜化合物[8](24R)-9,19-cycloart-25-ene-3β,24-diol，(24S)-9,19-cycloart-25-ene-3β,24-diol，cycloeucalenol。

1.4醛类化合物 香加皮中主要醛类成分为4-甲氧基水杨醛,其也是香加皮中的主要香气成分。不同产地和不同采收期的香加皮中4-甲氧基水杨醛的量也有所不同[9]。此外，还含有4-甲氧基苯甲醛、香草醛和异香草醛[8]。

1.5有机酸类 史清华等[10]采用试管预试和圆形滤纸色谱预试法，初步判定香加皮根皮中含有脂肪酸类化学成分。李莉[11]采用GC-MS联用技术对香加皮脂肪酸成分进行了分析，共鉴定出21种脂肪酸，包括棕榈酸、亚油酸、油酸、亚麻酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、花生酸等，其中不饱和脂肪酸的质量分数为51.87%，且多不饱和脂肪酸质量分数占36.91%。

2 药理作用

对于香加皮药理作用的研究报道主要针对其提取物和复方的药效以及毒理学研究,还有关于香加皮及其易混品的药理学研究。香加皮药理活性主要包括强心、抗肿瘤、抗炎、免疫调节、中枢神经系统作用、拟胆碱作用和升白细胞作用等。

2.1强心作用 早期的药理研究表明[12],从香加皮提取得到的强心苷具有强心作用。香加皮制剂(用乙醚和乙醇提出的水溶性物质)能使在体蛙心停止于收缩期；在体猫心收缩力增强，衰竭猫心(心肺装置)每分钟输出量增加。香加皮氯仿、乙醇提取物通过在体猫心电图试验亦证明具有强心作用。

香加皮具有洋地黄类强心苷样作用，其强心作用的有效成分杠柳苷化学结构与毒毛旋花苷K和G相似，药理作用与其抑制心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶有关。据报道[13]，杠柳毒苷脱去一分子葡萄糖生成的杠柳次苷具有比杠柳毒苷更强的强心作用，其作用特点为起效迅速、持续时间短和无蓄积作用。近年香加皮常用于治疗慢性心衰。马立等[14，15]利用超声心动图观察并证实杠柳毒苷对慢性心衰(CHF)大鼠左室结构和功能具有改善作用，认为杠柳毒苷能提高CHF模型大鼠Ca2+-三磷酸腺苷(ATP)mRNA表达，降低心肌受磷蛋白mRNA表达，改善心肌受磷蛋白/Ca2+- ATP酶比值，揭示了杠柳毒苷抗心力衰竭的可能机制。

2.2抗肿瘤作用 早在20世纪80年代，就有香加皮中具有抗癌活性成分孕甾烷苷类(periplocosidesA、B、C、D、E、L、M、J、K、F、O)的报道。近年抗肿瘤作用研究更加深入，主要对香加皮的单体成分宝藿苷Ⅰ，杠柳苷，杠柳毒苷，杠柳苷元，羽扇豆烷乙酸酯及水提、醇提、乙酸乙酯提取物等多种成分开展研究。结果表明，以上单体或不同的提取部位均显示出一定的体内、外抗肿瘤作用[16-24]。近年开展了香加皮抗肿瘤机制的研究，韩宇博等[25]研究表明，杠柳苷元对体外培养的多种肿瘤细胞株具有显著的细胞毒性，半数抑制浓度为0.46～1.50 μg/ml，其体外抗肿瘤作用具有明显的时间和剂量依赖性。另外，整体荷瘤动物实验显示，杠柳苷元可显著延长荷腹水瘤小鼠的存活时间，抑制实体瘤的生长，其作用与目前临床常用的抗肿瘤治疗药物5-氟脲嘧啶相当，疗效十分确切。刘晓霞等[26]研究表明，香加皮宝藿苷-Ⅰ可抑制Eca-109细胞增殖，使细胞周期阻滞，作用机制可能是下调Cyclin B1细胞表达。商晓辉等[27]研究了香加皮乙酸乙酯提取物(CPEAE)诱导人食管癌细胞TE-13凋亡的作用机制，指出CPEAE可诱导TE-13细胞发生凋亡,可能是通过下调CDK4基因表达水平而实现的。

2.3抗炎作用 香加皮中的萜类成分α-香树脂醇、α-香树脂醇醋酸酯、β-香树脂醇醋酸酯具有抗炎作用。予大鼠40 mg/kg腹腔注射α-香树脂醇可抑制角叉菜胶所致的实验性关节炎；β-香树脂醇醋酸酯对醋酸所致的实验性关节炎有明显的对抗作用；连续6 d给大鼠腹腔注射α-或β-香树脂醇醋酸酯，40 mg/kg·d-1，可抑制棉球肉芽肿，其强度与氢化可的松相似，α-香树脂醇醋酸酯的作用较β-香树脂醇醋酸酯略弱；α-和β-香树脂醇醋酸酯都可明显降低关节炎大鼠的天门冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平，对正常动物只降低丙氨酸转氨酶；α-香树脂醇醋酸酯对肝匀浆ATP磷酸水解酶无明显影响，而β-香树脂醇醋酸酯则使其明显升高，其抗炎作用可能与肾上腺皮质有关[28]。

顾卫等[29]则研究了杠柳苷元对大鼠和小鼠肥大细胞脱颗粒及释放组胺的影响，表明杠柳苷元对体外培养肥大细胞的组胺释放有显著的抑制作用，可使组胺释放浓度降低(69.4±8.6)%，对抗原致敏大鼠肥大细胞在20 μg/ml浓度可使组胺释放浓度减少73.55%；口服给予致敏小鼠后，在50 mg/kg剂量时即可使小鼠组胺释放浓度减少80%以上，并呈显著的剂量依赖关系。因此，杠柳苷元应该是香加皮产生抗炎作用的物质基础，至少是其药理作用的物质基础之一。

2.4免疫调节作用 2006—2009年，对香加皮免疫抑制作用的研究主要集中于孕甾烷苷类成分。在对从杠柳Psepium中提取的杠柳苷A的研究中，Zhang J等[30]研究发现实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠灌胃给予杠柳苷A(50 mg/kg或25 mg/kg)能够显著地减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎的发生率及严重程度，其机制与阻止IL- 17生成及抑制Th17细胞分化有关。Wan J等[31]研究表明，杠柳苷A具有预防刀豆球蛋白A诱导的小鼠肝炎的作用，能够改善肝损伤，降低血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、IL- 4、干扰素(IFN)-γ水平，提高存活率，其机制与抑制自然杀伤T细胞(NKT)有关。Feng J等[32]对从杠柳和滇杠柳(PeriplocaforrestiiSchlecht)中提取的9个糖链中含有过氧基团孕甾烷苷类进行了研究，认为其具有抑制T淋巴细胞增殖的作用，体外IC50为0.29～1.97 mmol/L。单保恩等[33]研究表明香加皮中提取的羽扇豆烷乙酸酯能增强人外周血淋巴细胞和巨噬细胞的免疫功能。李俊新等[34]研究了中药香加皮水提取物(CPE)对小鼠免疫功能的调节作用,认为一定剂量的CPE可以提高小鼠淋巴细胞的免疫功能,从而发挥抗肿瘤作用。上述研究不仅对香加皮传统治疗风寒湿痹、腰膝酸软等证提供了药理学基础，而且也揭示了杠柳或香加皮中孕甾烷苷类成分应用于自身免疫性疾病的潜力。

2.5对中枢神经系统作用[35,36]香加皮水蒸气蒸馏所得杠柳脑皮下注射能引起小鼠运动兴奋，对声和光刺激的反应性增强，杠柳脑、杠柳酊和杠柳蒸出液都有缩短蟾蜍脊髓反射潜伏期的作用。香加皮中分离得到的甾体苷glyocoside K、H1、H2在以神经生长因子为介质的鸡胚胎背侧根交感神经节的组织培养中，具有神经纤维生长促进剂作用，其中glyocoside H2效果最好。

2.6拟胆碱作用[35]杠柳苷可增强大鼠、豚鼠和猫对乙酰胆碱的敏感性。此作用与其抗胆碱酯酶作用密切相关。

2.7升白细胞作用[35]香加皮醇提物给小白鼠1 g/kg灌胃，同时腹腔注射环磷酰胺20 mg/kg，发现香加皮对环磷酰胺所导致的白细胞下降有回升作用。

2.8细胞分化诱导作用 药理研究表明，香加皮甲醇提取物具有细胞分化诱导活性。从中得到的2类9个单体化合物具有活性，且强心苷的诱导活性弱于C21甾体苷[37]。

2.9毒副作用 杠柳毒苷的毒副作用与毒毛旋花子苷相似，中毒后血压先升而后下降，心收缩力增强，继而减弱，心律不齐，乃至心肌纤颤而死亡。在治疗剂量(当五加皮用)下，可引起恶心、呕吐、腹泻、心动过缓。剂量过大可致多元性室性早搏、心性心动过速、心室颤动、心房颤动、房室传导阻滞等，并可使心肌梗死并发心衰患者发生再度梗死，最终因循环衰竭而死亡。孙蓉等[38]进行了香加皮不同组分对小鼠急性毒性实验比较研究，通过小鼠急毒实验观察：肢体麻痹、腹泻、抽搐、呼吸抑制是香加皮不同组分主要的急性毒性症状,香加皮水提、醇提组分引起的小鼠死亡多发生于给药后48 h之内。指出香加皮不同组分毒性大小顺序依次为醇提组分、水提组分、全组分。

目前对香加皮的药效学研究还很不够,尚无系统的长期给药毒性研究资料。2010版《中国药典》中香加皮的鉴别和测定方法中没有对强心苷杠柳毒苷的特异性实验，当然也没有毒性成分限量规定，所以建立杠柳毒苷的测定方法，是减少香加皮不良反应的途径。

3 香加皮的临床应用[35]

3.1祛风湿 香加皮具有镇痛，祛风湿的功效，主要与其抗炎作用有关，一般用于风寒湿痹证。因其具有毒性，处方中以外用为主，中成药中的应用也较多，在正式公布的国家中成药标准品种中处方组成含香加皮的不少于25种，其中半数左右为外用药，以膏剂为主，少量酊剂，如活血止痛膏、金不换膏、追风膏等，超过1/4为酒剂，如祛风湿骨痛酒、祛风胜湿酒等，还有部分口服固体制剂，如舒筋活血片。由以上药品可看出，香加皮主要用于风寒湿痹症。

3.2用于慢性充血性心力衰竭和心脏性水肿 据现代药理研究[39]，香加皮含有杠柳毒苷，具强心利尿的作用，其苷元化学结构和毒毛旋花子苷元相似，其强心作用具有作用迅速、持续时间短(约1 d)、无蓄积作用等特点，用于抗心衰特别是对难治性心衰较地高辛有明显优势。香加皮合剂、复方生脉饮、强心饮、芪加冲剂、心衰灵等都是利用香加皮的强心作用开发的抗心衰中药方剂。

3.3香加皮的不良反应 香加皮的临床不良反应主要有恶心、呕吐、腹泻等消化道症状，以及心率减慢、早搏、房室传导阻滞等心律失常的表现。导致其不良反应的原因是多方面的，主要是毒性被忽略，用药方式也容易加重毒性反应，或误当五加皮应用。香加皮的毒性成分结构清楚，作用明确，因此其临床不良反应是可以预防的。

4 展望

香加皮和五加皮是两种不同药材，不能混用。香加皮中的杠柳毒苷既是毒性成分，又是有效成分。香加皮不良反应的发生与误当五加皮应用、功效主治不准、用量不当有关。合理用药，进行香加皮药效学的全面研究，拓宽疗效空间，对其功效主治重新定义，建立有效-毒性成分含量测定方法，规定限量，以便用药安全有效。随着时间推移及环境变化，香加皮这一传统药材的产地分布、植物多样性等情况有了变化，对其化学成分、质量控制方法有了新的进展，其抗肿瘤、强心、免疫抑制及抗炎等多种药理作用日益显现，使其成为具有研究价值和开发前景的中药材。目前，对于香加皮及其提取物抗肿瘤、免疫抑制作用方面多为体外研究，体内活性有待进一步的实验证实，其强心作用机制研究及有效成分开发也有待深入。目前，药动学研究仍处于初步阶段，有待建立更灵敏、专属性更好的体内微量成分测定方法，对其开展多种属、多种体内组织、多种目标成分的体内测定，为临床安全有效的应用提供科学参考依据具有重要意义。药学工作者应该及时更新对香加皮的传统认识，挖掘其潜力，使其真正从 “传统”走向“现代化”。

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