时间药理学在心血管药物治疗中的应用*

王金童，王秀娟

(天津市公安局安康医院，天津 300240)

时间药理学主要研究药物的时效性，根据人体生物节律，合理选择用药时间，有助于提高药物疗效，降低毒副反应，为临床合理用药提供一个新标准与新的研究途径。现在已有多种药物的时间治疗在临床应用上取得进展, 如肾上腺皮质激素类、抗肿瘤化疗药物、心血管病药物、抗风湿药、哮喘病药物、抗炎药、精神病药物等，本文仅对心血管药物的时间药理学在临床的具体应用进行综述。

1 时间药理学的概念与内容

1.1时间药理学的概念 时间药理学(chronopharmacology)是研究药物治疗效果如何依据生物的时间选择和内源性周期节律变化的科学，这种药物疗效可预测的时间性差异,主要受内源性的生物节律支配，而非外在因素变化所导致。时间药理学现象应该认为是生物体对环境变化的一种适应的结果。

1.2研究内容 时间药理学主要是研究药物的时效性。即一方面研究药物对肌体的作用，即时间药效(chronoefectlveness)和时间毒性(chronotoxiclty)，另一方面也研究肌体对药物的作用，即时间药动学。在时间药理学中，可用时间治疗指数(chronotherapeut，CTt)来评价药物的时间安全性。CTt实质上综合反映了药物疗效和毒性随着人体各种生理节律所呈现的周期性波动。因此，同一药物不同给药时间其CTt是不同的。

时间药动学主要是研究药动学参数的昼夜节律变化,有时亦需研究月节律或年节律。由于与药物、肝肾血流量、各种体液的分泌速度及pH、胃肠运动等都有昼夜节律，这就使很多药物的一种或几种药动学参数呈现昼夜变化。药物转化的昼夜节律研究，也不容忽视，特别对于转化为活性代谢物的药物以及某些需经体内转化才能产生毒性代谢物的毒物来说尤为重要。

1.3研究的意义 时间药理学把生物节律的基本原理运用于药理学研究。其主要特点是，在肌体与自然环境协调统一下，考虑药物作用。时间药理学的发展，打破了同一药物同一剂量给予生物体时,所产生的效果相同,而与时间无关传统观念。时间药理学研究表明，在周期性变动中，同一剂量药物，在周期的某一相位会对肌体产生有益作用，而在另一相位会产生有害作用甚至致死。因此若用生物节律观点检索过去大量文献，也许会得出不同结论。

时间药理学与临床结合产生时间治疗学。用时间药理学的原理制定最佳投药方案，可以取得最适疗效、最小毒副作用。在使用毒性较高或价格昂贵的药物以及药物应用于患绝症(如癌症)的病人时，应用最佳时间投药法，尤能显示其优越性，既可节约药物，降低毒副作用，又可提高治愈率。因此，时间药理学的发展，必然对临床治疗，尤其在提高疗效、降低毒副作用方面具有重大的指导意义。

2 人体心血管功能及某些心血管疾病的昼夜节律表现

2.1血压、心率的昼夜节律 人体血压和心率在昼夜24 h内呈节律性变化。采用动脉内插管术，连续观察正常人及原发性高血压病人的血压和心率变化，发现人体血压在早9～10时最高，此后逐渐下降，凌晨3时达最低值，在早晨睡醒前开始回升。心率达峰值的时间在中午12时前后，而在睡眠时维持在较低水平[1]。

2.2冠状动脉血流量的昼夜节律 在清醒犬试验中发现，1日中16时冠状动脉左回旋支的血流量比8时高12.8%[2]，但目前尚无人的有关资料 。

2.3血小板聚集性的昼夜节律[3-6]ADP是第一个被发现可以促进血小板聚集的分子。肾上腺素具有协同ADP的促聚作用，血小板膜上α2肾上腺素受体分子可能由促聚亚单位和辅助亚单位两种亚单位组成，当肾上腺素浓度高达聚集阈值以上时人辅助亚单位可被激活,产生肾上腺素诱导的聚集作用。近年研究证实，在6～9时正常人血小板聚集性显著增强。体外试验表明， 引起血小板双相聚集反应所需要的ADP剂量，由6时的4.7 μmol/ L降为9时的3.7 μmol/L；所需肾上腺素的剂量由3.7 μmol/L降为1.8 μmol/L。与此同时测得体内血浆肾上腺素和去甲肾上腺素的浓度在6～9时也突然增高。

2.4心肌梗死和心源性猝死的昼夜节律 有研究表明心肌梗死和心源性猝死多发生在早6时到中午12时，推测这些意外的发生可能与血小板聚集性改变有关。Toiler GH[5]等对703例病人的研究发现，一般在早晨醒后，心肌梗死发作的频率明显增加，并于9～10时达高峰。另外在20时左右，可见一较小的发作高峰。Gilpin Eat[7]等调查4 796例病人，也发现心肌梗死的发作高峰在8～10时。 认识这种昼夜节律的意义在于：药物若能影响这种节律，将有助于降低心肌梗死的发生率。已经发现，阿司匹林、拉贝洛尔和某些钙拮抗剂对上述节律的发作时相，具有明显的抑制作用。

2.5心绞痛发作的昼夜节律 无论稳定或不稳定型心绞痛，其发作均具有相似的昼夜节律。Taylor CR等[8]对1 022例慢性稳定型心绞痛病人的总计33 999次发作进了分析，发现0～6时发作次数最少，6时以后逐渐增多,10～11时达发作高峰。这一节律在劳累型心绞痛特别明显。不稳定型心绞痛的发作高峰则集中6～12时之间[6]。

3 心血管病的时间治疗

3.1高血压病的择时用药 肌体为适应内外环境的变化,在每日清醒短短的几小时，血压都将有较大幅度的提高，对高血压患者来说，这种血压的陡升可能会导致心血管意外的发生。因此，控制血压的昼夜波动，有可能降低心肌梗死的发病率。人的血压在24 h之中大多呈现“两峰一谷”的波动状态，即9～11时，16～18时最高，从18时起呈缓慢下降趋势，至次日凌晨2～3时最低，老年患者这种节律尤为显著，一般降压药在服后0.5 h起效，2～3 h达峰。因此高血压病人应将服药时间由传统的3次/d改为早7时和下午14时为宜，而轻度高血压患者切忌晚上睡前服用，以免诱发血栓，中、重度患者睡前只可服用白天量的1/3。在抗高血压的药物中，降压效果在不同的时间段有所不同，呈现典型的时间效应节律变化，但是各种降压药均有昼夜用药时间差异，因此，降压药的时间药理学对临床合理用药有重大指导意义[9-11]。

3.1.1β-受体阻滞剂 多数β-受体阻滞剂在日间的降压效果非常明显，但在夜间的降压效果却不理想。对凌晨血压的升高、心率加快的症状作用不佳，故此类药对防止中风、栓塞的作用并不明显[12]。如拉贝洛尔，对高血压高峰发作时间为8～12时的患者降压效果比较好，但对睡眠期间的血压控制较差。普奈洛尔对患者心率减慢作用有明显昼夜差异。2时用药对心率抑制作用很小，8时用药效果也不佳，但血药浓度监测发现，2时和8时用药后，病人血中普奈洛尔浓度相差却很大，说明普奈洛尔作用强弱并非完全取决于血浓，而是主要取决于人的交感神经张力以及心血管系统反应性的昼夜节律性差异[13]。

3.1.2血管紧张素转化酶抑制剂 此类药物，如依那普利在上午7时用药，其降压效果可持续l2 h，峰效在早晨。针对高血压“两高一低”的状态，在两个高血压高峰之前30 min给药，可使药物吸收之后在血中浓度高峰与血压高值相遇，从而于峰值期内控制血压，提高药物降压疗效[13]。卡托普利以清晨一次顿服2片为好，老年高血压患者如果清晨一次顿服效果不满意，可在下午15时加服1片，以维持平稳血压[14]。

3.1.3钙离子拮抗剂 钙离子拮抗剂可有效地控制全天24 h高血压。孙宁玲等[15]对不同时间服用的长效钙离子拮抗剂(CCB)左旋氨氯地平的研究认为，夜间及白天服用长效CCB均能有效降低夜间血压，但许国政等[16]报道钙离子拮抗剂如戊脉安、硝苯地平对降压和心率的作用有昼夜波动，其规律是6～12时维持较高水平，峰值在12时，此类药在日间的降压效果非常明显，但在夜间的降压效果却不理想。健康志愿者分别于8时或19时口服硝苯地平10 mg后，药动学参数有较大差别，但两者的消除半衰期则较为接近。

3.1.4α-受体阻滞剂 α-受体阻滞剂哌唑嗪平均剂量14 mg，2次/d，对血压、心率的昼夜节律无明显影响。另一项研究表明，哌唑嗪 4～20 mg ，2次/d，12 周后可控制全天血压，包括6～12时的血压节律性波动[17]。

总之，各种常用降压药均有昼夜用药时间差异，降压药的时间药效学对临床合理用药具有重要意义。

3.3高血脂的择时用药 洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀等，每晚睡前顿服比3次/d服用效果好，不良反应也小[19]。

3.4心力衰竭的择时用药 强心苷是一类选择性作用于心脏的药物，其安全范围小，一般治疗量已接近60%的中毒剂量，而且强心苷的敏感性个体差异较大。然而近年来发现，心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以4 时最高，比其他时间给药的疗效约高40倍。因此要特别注意此时用药剂量和用药后的监护，或避开此时用药。还发现暴风雪和气压低时，人体对强心苷的敏感性显著增强，如在早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应减少剂量，否则易出现毒性反应[13]。

3.5心肌缺血的择时用药 硝苯地平的抗心肌缺血作用，上午服药较晚间服药作用强，并可明显抑制血压的昼夜波动性。由于其对心率的昼夜节律影响不大，不致过多影响心输出量，这对冠心病人的心肌供血是有利的。

3.6心肌梗死的择时用药 阿司匹林影响心肌梗死发作昼夜节律，其可抑制血小板聚集，对防止冠状动脉和脑血管的血栓形成有预防作用。但高浓度的阿司匹林能抑制前列环素合成酶活性，又有可能促进血栓形成，因此曾对其能否预防心肌梗死提出质疑。为此，美国心肺、血液研究中心等单位[6]前后用了5 年时间，对无心肌梗死史的22 071名年龄在48～84 岁的男性内科医师进行了研究，结果发现隔日口服阿司匹林325 mg，可明显抑制6～9时的心肌梗死发作高峰，使这一时相的发作率降低59．3% 。对其他时限也有一定作用，可降低34．1% 。同时发现，其对ADP 10 μmol/L诱发的体外血小板聚集反应具有完全的作用，即对24 h中的任一时间，阿司匹林均可降低血小板的聚集性。该项研究具有重大的应用价值，其巩固了小剂量的阿司匹林在预防心肌梗死和心源性猝死中的地位，对于改善病人的生活质量、降低病死率，是不可多得的有效药物。

4 小结

心血管疾病在我国已成为危害中老年人健康的头号杀手，口服用药是一种最简便、最安全的给药方法[20]。随着时间治疗学的研究，心血管疾病的药物治疗更加有的放矢。时间药理学为合理用药、提高药物疗效提供了理论保障。了解人体的生物节律性，根据药动学特点调整给药时间，寻找事半功倍的治疗效果，时间药理学是不容忽略的一门知识。

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