莉芙敏片与利维爱改善围绝经期症状的效果和安全性比较

徐融

莉芙敏片与利维爱改善围绝经期症状的效果和安全性比较

徐融

目的 评价莉芙敏片与利维爱治疗妇女围绝经期症状的疗效和安全性。方法 采用随机、双盲、平行对照的研究方法，纳入40～60岁的绝经期妇女110例，按1∶1比例分配至莉芙敏组和利维爱组，每组各55例。莉芙敏组口服片剂20 mg，2次/d，利维爱组口服片剂1.25 mg/d;均连续用药12周。以Kupperman绝经期指数 (KMI)总分为主要疗效评价指标，以KMI各单项指标作为次要疗效评价指标，在治疗前及治疗4、12周时进行观察，以肝肾功能、血常规等实验室检查项目及不良事件作为安全性指标，对用药前后进行组间、组内比较。结果 (1)KMI总分:治疗前KMI总分莉芙敏组为 (22±6)分，利维爱组为 (23±5)分;治疗4周时，KMI总分莉芙敏组为 (9±7)分，利维爱组为 (10±8)分;治疗12周时，KMI总分莉芙敏组为 (8±4)分，利维爱组为 (7±5)分。治疗后第4、12周时，两组KMI总分较治疗前均有明显下降，差异有统计学意义 (P＜0.05);治疗后各时间点两组KMI总分比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05)。(2)KMI各单项指标:两组内治疗前与治疗4周、12周时各项症状评分比较，差异有统计学意义 (P＜0.05);但治疗后各时间点各指标组间比较，差异无统计学意义 (P＞0.05)。(3)安全性及疗效:莉芙敏组无一例阴道出血，利维爱组阴道出血10例 (18.2%，10/55);莉芙敏组乳房胀痛8例 (14.5%，8/55)，利维爱组20例 (36.4%，20/55);治疗前子宫内膜厚度莉芙敏片组为 (2.5±1.1)mm，利维爱组为 (2.7±1.1)mm，治疗12周时，子宫内膜厚度莉芙敏组为 (2.7±1.2)mm，利维爱组为 (3.8±2.1)mm，治疗前与治疗12周时比较，莉芙敏组子宫内膜厚度无明显增厚，而利维爱组子宫内膜厚度明显增加。结论 莉芙敏片能够有效、安全地改善妇女的围绝经期症状，其疗效与利维爱相似，不良事件发生率低于利维爱。

植物提取物;升麻属;去甲孕甾烯类;围绝经期

围绝经期综合征是女性由于性激素减少所致的一系列躯体及精神、心理状态，严重影响着广大妇女的生活质量，长期激素替代治疗会发生很多副作用，已经引起人们的广泛关注。

黑升麻，又称总状类叶升麻，原产于北美东部，最早被北美原住居民用来治疗多种疾病，尤其是妇科疾病［1］。近年临床研究证实，黑升麻根茎异丙醇提取物——莉芙敏治疗围绝经期症状疗效与经皮肤吸收的雌二醇的疗效相似［2］。利维爱 (7－甲基异炔诺酮)用于缓解围绝经期症状的安全性和有效性已得到多项临床研究证实。本研究以利维爱为对照，评价莉芙敏改善妇女围绝经期症状的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 病例入选标准 40～60岁的绝经后妇女;Kupperman绝经期指数 (KMI)总分≥15分;总体健康状况良好;签署知情同意书。

1.2 病例排除标准 试验前4周内使用过激素类药物;试验前1周内使用过可能干扰围绝经期症状的非激素类药物或食品等;在进入研究前4周内使用抗癫痫药、催眠药和镇静药、抗抑郁药及含有上述药物成分的中药;体质指数 (BMI)＞28 kg/m2;子宫内膜厚度＞5 mm;宫颈细胞涂片提示宫颈上皮内瘤变 (CIN)Ⅰ～Ⅲ级或宫颈癌;子宫全切除或次全切除术后;绝经时间＞8年;有利维爱使用禁忌证;恶性肿瘤和患有可掩盖围绝经期症状的严重疾病;目前患有影响治疗前KMI总分的疾病;有药物滥用史;试验开始前180 d内参与过I、Ⅱ期临床试验或90 d内参与过Ⅲ、Ⅳ期临床试验或同时参加另一项临床试验;研究者认为受试者不能完成本试验的其他情况。

1.3 一般资料 共选择2009年9月—2010年5月我院110例符合入选标准的受试者，按1∶1随机对照方法分为莉芙敏组、利维爱组，每组55例，两组妇女基本临床资料间具有均衡性(见表1)。

表1 两组妇女治疗前一般情况比较Table 1 Comparison of general conditions between two groups

1.4 方法 采用随机、双盲、平行对照的研究方法，莉芙敏组口服莉芙敏片剂20 mg，2次/d，利维爱组口服利维爱2.5 mg/d;均连续用药12周。莉芙敏由德国Schaper＆Brtimmer公司生产，批号FMO401。利维爱由南京欧加农制药有限公司生产，国药准字H20051085，每片1.25 mg。

用药前均询问病史、记录KMI评分，测量身高、体质量、血压，并进行妇科检查、宫颈涂片检查、阴道超声测量子宫内膜厚度，采用近红外线扫描仪检查乳腺。检测血、尿常规，抽取晨起空腹血检查丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、尿素氮(BUN)、总胆固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白 (LDL)、血糖以及雌二醇、卵泡刺激素 (FSH)水平。

1.5 评价标准 受试者分别在入组时及治疗后第4、12周时进行3次随访。每次均记录KMI评分、生命体征、体质量、伴发疾病、不良事件和合并用药等。第3次随访时重复检查用药前除宫颈涂片、激素水平之外的所有项目。试验过程中不使用其他激素类药物以及镇静、催眠、抗抑郁药和含有以上药物成分的中药等。以KMI总分作为主要疗效评价指标;次要疗效指标为KMI评分中各单项得分，如潮热、大汗、失眠、神经过敏、抑郁、眩晕、乏力、骨关节痛、头痛、心悸等指标。

以不良事件和治疗前后血压、体质量、乳腺检查情况、子宫内膜厚度及内膜活检情况、各项实验室检查指标及阴道出血等指标作为安全性指标。不良事件定义为参加临床研究的受试者在给予研究用药物后出现的不良医疗事件，可以是任何不利的或非预期的症状、体征 (包括实验室检查结果异常)或疾病，这些事件可能暂时与使用的研究药物有关联，但不一定与治疗有因果关系。

1.6 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计学分析，计量资料以(±s)表示，采用配对t检验。不良事件发生情况用百分率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访及疗效比较 110例受试者中102例完成试验。8例中断研究的受试者中，莉芙敏组4例 (其中2例因不良事件不能耐受，1例为违反用药方案，1例随访脱落)，利维爱组4例 (3例因不良事件不能耐受，l例为违反用药方案)。

治疗后第4、12周时，两组KMI总分较治疗前均有明显下降，差异有统计学意义 (P＜0.05);但治疗后第4、12周时，两组间KMI总分比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表2)。

两组治疗后第4、12周时，KMI评分中各单项指标较治疗前均有明显下降，差异有统计学意义 (P＜0.05);但治疗后第4、12周时，两组间KMI评分中各单项指标比较差异无统计学意义 (P＞0.05);治疗后4周和12周组间指标评分比较，差异无统计学意义 (P＞0.05，见表3)。

表2 两组妇女治疗前后KMI总分比较(±s)Table 2 Comparison of KMI between two groups before and aftertreatment

表2 两组妇女治疗前后KMI总分比较(±s)Table 2 Comparison of KMI between two groups before and aftertreatment

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与治疗后第4周比较，△P＞0.05

组别 例数 治疗前 治疗后第4周 第12周莉芙敏组 51 22±6 9±7* 8±4＊△利维爱组 51 23±5 10±8* 7±5＊△t 0.186 0.384 0.117 P值值＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.2 两组用药安全性比较 两组用药均有良好的安全性和耐受性，肝肾功能、血脂、血尿常规等指标组内治疗前后及组间比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表4)。(1)阴道出血:莉芙敏组无一例发生阴道出血，利维爱组出血17例;(2)乳房胀痛:莉芙敏组乳房胀痛14例，利维爱组32例;(3)子宫内膜厚度:治疗后莉芙敏组受试者子宫内膜无显著增厚，而利维爱组显著增厚。治疗后内膜厚度超过5 mm者，莉芙敏组8例，利维爱组18例;(4)体质量:两组受试者治疗后BMI均略增加，但差异无统计学意义 (P＞0.05，见表5);(5)不良事件:利维爱组发生1例严重不良事件，与研究药物有关，受试者在研究结束时因阴道点滴出血，经阴道超声检查提示子宫内膜厚度8 mm，病理结果提示为子宫内膜息肉;4个月后再次入院复查宫腔镜，未提示异常，期间未用其他药物。莉芙敏组无不良事件发生。

表4 两组治疗前后各项临床指标比较Table 4 Comparison of clinical indexes between two groups before treatment and after twelf weeks'treatment

表3 两组妇女治疗前后KMI各单项评分比较(±s，分)Table 3 Comparison of clinical manifestations in KMI between two groups before and after treatment

表3 两组妇女治疗前后KMI各单项评分比较(±s，分)Table 3 Comparison of clinical manifestations in KMI between two groups before and after treatment

注:与治疗前各项指标比较，*P＜0.05

组别 例数 治疗前潮热 失眠 感觉异常 骨关节痛 头痛 心悸莉芙敏组 51 8.4±0.3 4.1±0.1 3.7±0.2 1.7±0.3 1.5±0.3 2.1±0.1利维爱组 51 8.7±0.2 4.3±0.1 3.8±0.1 1.6±0.4 1.6±0.2 2.0±0.2组别 治疗4周*潮热 失眠 感觉异常 骨关节痛 头痛 心悸莉芙敏组 3.4±0.1 2.1±0.2 1.9±0.2 0.7±0.5 0.5±0.2 0.7±0.1利维爱组 3.7±0.2 2.3±0.1 1.8±0.1 0.6±0.4 0.6±0.2 0.5±0.2组别 治疗12周*潮热 失眠 感觉异常 骨关节痛 头痛 心悸莉芙敏组 3.1±0.1 1.9±0.2 1.6±0.2 0.5±0.5 0.4±0.2 0.6±0.1利维爱组 3.2±0.2 2.1±0.1 1.7±0.1 0.6±0.4 0.5±0.2 0.5±0.1

表5 两组子宫内膜厚度和BMI治疗后第12周与治疗前比较(±s)Table 5 Comparison of endometrial thickness and BMI between two groups before treatment and after twelfe weeks'treatment

表5 两组子宫内膜厚度和BMI治疗后第12周与治疗前比较(±s)Table 5 Comparison of endometrial thickness and BMI between two groups before treatment and after twelfe weeks'treatment

组别 例数 内膜厚度 (mm)治疗前 治疗12周BMI(kg/m2)治疗前 治疗12周莉芙敏组51 2.5±1.1 2.7±1.2 23.1±2.0 24.2±2.4利维爱组 51 2.7±1.1 3.8±2.1 23.6±2.1 25.0±2.4 t 0.346 0.554 0.116 0.134 P值值＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

3 讨论

每年全世界约有2 500万妇女要经历围绝经期。围绝经期妇女由于雌激素水平下降会出现潮热、阴道干燥、性交疼痛、骨质丢失等一系列的临床症状［3］。

激素替代疗法 (HRT)在缓解围绝经期症状方面疗效肯定，同时还可以防止骨质疏松、减少直肠癌的发病危险，但Hickey等［4］认为性激素治疗可能增加患中风、血栓和乳腺癌的风险。黑升麻是多年生毛茛科升麻属的林地草本植物，药用部位为根茎，最主要的化学活性成分为三萜皂苷类。目前认为，黑升麻根茎提取物无雌、孕、雄激素活性，也不属于植物雌激素［5］。其作用机制尚未完全明确，认为可能与其兼有组织选择性雌激素激动剂 (在骨骼呈现雌激素样作用)和拮抗剂 (在乳腺、子宫内膜呈现抗雌激素作用)的属性有关，也可能通过受体介导或受体调控 (如5－羟色胺、γ－氨基丁酸和多巴胺受体)作用于中枢系统有关［6－7］。

美国植物药用手册肯定了莉芙敏的临床研究结果，已有超过1万例受试者的临床研究证实，莉芙敏能改善围绝经期症状的疗效，也证实了该药的良好耐受性，其中1 500例是与安慰剂或雌激素的对照研究。Osmers等［8］认为莉芙敏改善围绝经期症状的疗效优于安慰剂。

国内一项随机、双盲对照试验中，共218例受试者完成整个试验，其主要疗效指标 (疗效－安全性复合变量)表明，选莉芙敏的患者中有57.8%的机会优于利维爱［9］，本研究显示两组在治疗基线期及治疗后第4、12周的KMI总分均无明显差异。

同时有研究显示莉芙敏的不良反应显著低于利维爱［10］。在围绝经期症状的治疗中，不规律的出血是主要不良反应，取决于绝经年龄和绝经时间长短、BMI、内源性雌激素水平、雌激素和孕激素配伍方式、药物剂量和用药时间等。在围绝经期性激素治疗中，利维爱阴道出血发生率低于雌、孕激素序贯治疗。本研究结果提示，莉芙敏组阴道出血发生率明显低于利维爱组，也证实了莉芙敏的安全性。Hirschberg等［11］证实，应用12个月莉芙敏并未发现子宫内膜增生和其他不良病变，本研究结果与其一致。

乳腺安全性也是围绝经期相关治疗的关注重点。Zepelin等［12］进行的一项前瞻性队列研究，共纳入18 861例原发性乳腺癌患者 (包括雌激素依赖性乳腺癌患者)，其中1 102例接受莉芙敏治疗，结果显示莉芙敏不增加乳腺癌的复发率，服用莉芙敏者无瘤生存期长于未服药者，提示该药可以缓解乳腺癌患者的围绝经期症状，并可能用于有雌激素依赖性肿瘤的妇女或促性腺激素释放激素激动剂 (GnRHa)治疗中缓解围绝经期症状。

在世界范围内发生的、可疑与黑升麻制剂相关的42例肝损害，后经回顾性分析表明5例与黑升麻无关，7例不太可能有关，2例可能有关，2例很可能有关;在2例很可能有关的病例中，有1例的文献描述是不准确的［13］。所以，没有证据表明莉芙敏与肝脏疾病之间存在因果关系。2009年美国国立卫生研究院 (NIH)发表黑升麻临床试验安全性研究报道，认为目前还不确定黑升麻具有肝毒性的生物学可能，并建议在黑升麻的临床研究中监控肝脏的功能，因此建议肝功能不良以及有肝病史的患者慎用［14］。但本研究的实验室指标中包括肝功能等，均未提示有临床意义的变化，也未发现有肝功能损害。该结果与莉芙敏的其他随机、双盲对照研究结果一致［8］。

综上所述，莉芙敏是激素治疗之外能够有效改善围绝经期症状的天然药物，并有望成为性激素治疗的替代品。

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14 NIH Workshop on the safety of black cohosh in clinical studies［M/OL］.NIH，2004:22－28［2009－11－10］.http://nccam.nih.Gov/news/events/black cohosh/black cohosh_mtngsumm.pdf.

Comparison of Efficacy and Safety of Remifemin and Livial in the Controlling of Perimenopausal Symptoms

XU Rong.Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Hangzhou 310007，China

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of Remifemin(isopropanolie extract of eimicifuga racemosa)and Livial in treating perimenopausal syndromes.Methods One hundred and ten postmenopausal women aged 40～60 were enrolled in a randomized and double－blinded study.They were equally divided into the Remifemin and the Livial group(55 cases each).The regimen was Remifemin 20 mg(bid p.o.)for 12 weeks for the Remifemin group and Livial 1.25 mg(qd p.o.)for 12 weeks for the Livial group.The observation and comparision were made before the treatment，after 4 weeks and 12 weeks of the treatment respectively，both within and between the two groups，with total score of Kupperman menopause index(KMI)as the major evaluating index，single item scores of KMI as the second.laboratory tests and adverse events at baseline as the safety indice.Results(1)Total score of KMI:Total score of KMI was(22±6)in the Remifemin group and(23±5)in the Livial group at baseline，(9±7)in the Remifemin group and(10±8)in the Livial group at the timepoint of 4 weeks，and(8±4)in the Remifemin group and(7±5)in the Livial group at the timepoint of 12 weeks.There is no statistical significance with Total KMI scores between the two groups at various timepoints(P＞0.05).(2)Single item scores:Single item scores of KMI were significantly different within each group before，4 weeks after and 12 weeks after treatment(P ＜0.05)，however no differences were found between the two groups at both timepoints after treatment(P＞0.05).(3)Safety and Efficacy:No cases of vaginal bleeding were observed in the Remifemin group，while 10 cases of vaginal bleeding were noted in the Livial group(18.2%，17/55).The incidence of breast swelling was 14.5%(8/55)in the Remifemin group and 36.4% (20/55)in the Livial group.Before treatment，the thickness of endometrium was(2.5±1.1)mm in the Remifemin group and(2.7±1.1)mm in the Livial group;at the timepoint of 12 weeks，the thickness of endometrium was(2.7±1.2)mm in the Remifemin group and(3.8±2.1)mm in the Livial group.In comparison with the thickness of endometrium before treatment，no remarkable changes were observed in the Remifemin group while significant increase in endometrium thickness was noted in the Livial group after 12 weeks of treatment.ConclusionRemifemin is an effective and safe agent to manage climacteric symptoms.It displays similar therapeutic effects and lower incidence of adverse reactions when compared with Livial.

Plant extracts;Cimicifuga;Norpregnenes;Perimenopause

R 271.116

A

1007－9572(2011)12－4060－04

310007浙江省杭州市中医院老年病科

2011－05－20;

2011－10－16)

(本文编辑:赵跃翠)