泻痢康胶囊治疗艾滋病相关慢性腹泻的临床研究

徐卓 杨小平 倪量 张明利 郭长河 王东旭 王玉光 徐立然

慢性腹泻(每日腹泻3次以上，持续时间超过1个月)是艾滋病最常见的并发症之一，据报道，发达国家艾滋病患者发生慢性腹泻的发生率为60%，而在发展中国家的发生率更高达90%[1]，慢性腹泻可导致艾滋病病毒(HIV)感染者的死亡率显著增加，慢性腹泻患者通常还伴有不同程度的吸收障碍、营养不良，严重影响了艾滋病患者的生活质量[2]，但针对艾滋病相关慢性腹泻的病原学治疗及对症止泻药物(如奥曲肽、盐酸洛哌丁胺、苯乙哌啶等)的临床试验效果均较差[3]。因此，艾滋病相关慢性腹泻的治疗问题始终是艾滋病研究领域中的热点。本课题组于2009年9月至2011年3月开展了一项治疗艾滋病相关慢性腹泻的随机、双盲双模拟、对照的临床研究试验 (中国临床试验注册中心临床注册号：ChiCTR-TRC-10001242) ，现将结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 实验设计

本研究采用实用性随机对照临床试验的研究设计，开展了随机、双盲双模拟、对照的临床研究。运用SAS 9.12统计分析软件产生随机方案，并采用中央随机化系统进行受试者随机化和药物指定，将艾滋病相关慢性腹泻患者按照中医药治疗组：对照组2：1的比例随机分为两组。随机号采用不透光信封密封，并由专人管理。对受试者与研究者均实施盲法，实验中如出现严重不良事件，需紧急破盲的应急信封交各医院研究者保存备用，实验数据录入结束后由统计专家及项目负责人做盲态审核，确认数据无误后进行一级揭盲，统计完成后由参研单位代表进二级揭盲。

1.2 对象

本研究纳入的158例艾滋病相关性慢性腹泻患者，来自2009年9月至2011年3月间河南省上蔡县中医院和河南省商丘市第一人民医院传染病分院的门诊和住院患者。所有入组患者均签署了知情同意书。试验组入组106人，脱落1人，脱落率为0.95%；对照组入组52人，脱落0人。

入组患者男性65例，女性92例，平均年龄47岁，经有偿供血途径传播者152例，其他途径传播者5例，患者CD4+T淋巴细胞平均水平为300.0 cell/μl，患者大便次数平均为4.72次/日。

两组患者人口学资料及基线特征均衡有可比性。

1.3 纳入标准

参考《艾滋病诊疗指南》的艾滋病相关慢性腹泻诊断标准[4]、《内科学》对慢性腹泻的定义制定纳入标准[5]：(1)HIV抗体(+)；(2) 慢性腹泻次数多于3次/日，时间超过1个月；(3)年龄：18～70岁；(4)近1个月内未接受过影响本试验观察的药物治疗；(5)受试者自愿并签署知情同意书。符合以上所有条件者入选本研究。

1.4 排除标准

(1)应用高效抗逆转录病毒疗法(highiy active antiretroviral therapy, HAART)药物(主要指蛋白酶抑制剂)抗病毒药物导致慢性腹泻者；(2)电子肠镜检查为肠道肿瘤和慢性溃疡性结肠炎者；(3)患有精神疾病，包括严重的癔症等；(4)严重心、肝、肾等重要脏器疾病；(5)妊娠或哺乳期妇女, 或准备妊娠妇女。有以上一条者排除。

1.5 干预方案

基础治疗：所有病例的基础治疗包括补液，纠正脱水和电解质紊乱，纠正酸中毒等，所有病例均开展了粪便常规检查，开展了粪便菌培养(细菌培养、真菌培养、寄生虫检查)，有病原学证据者，加用相应敏感的抗生素治疗。

试验组：基础治疗+泻痢康胶囊(2.5 g，3次/日)及盐酸洛哌丁胺模拟胶囊(2粒，3次/日)治疗。疗程2周。泻痢康胶囊由河南省奥林特制药厂生产(批号:H42022592)，方药保密。盐酸洛哌丁胺模拟胶囊由西安杨森制药厂提供。

对照组：基础治疗+盐酸洛哌丁胺胶囊(2 mg，3次/日)及泻痢康模拟胶囊，盐酸洛哌丁胺胶囊由西安杨森制药厂提供(批号：090729071)。疗程2周。泻痢康模拟胶囊由河南省奥林特制药厂提供。

1.6 临床疗效评价

使用腹泻评价量表[6]作为临床疗效评价的主要指标，该量表为患者自身报告近7天的大便形状、大便频率、腹痛程度、大便时疼痛程度等11项指标，对不同指标进行评分并计算总积分，综合评价患者的腹泻严重程度，腹泻量表积分越小，反应患者的腹泻程度越轻，药物的疗效越好。该量表是评价艾滋病相关性腹泻严重程度的较为敏感的实用工具[7]，本次研究主要以入组及疗程结束后两组量表评分的差异评估疗效。

大便总量的变化以大便总量减少≥50%为有效，大便总量减少<50%为无效。

对比腹泻评价量表、大便总量、大便频次等数据治疗前后的变化，进行统计学分析。

1.7 安全性评价

根据不良事件记录及并在治疗前后对肝功能、肾功能、心电图、血细胞分析、尿液分析、大便潜血、病毒学指标(HIV-RNA)等安全性观察指标进行监测。

1.8 统计学方法：

2 结果

2.1 患者腹泻量表积分的比较

两组治疗前腹泻量表评分差异无统计学意义，治疗14天后，在腹泻量表评分方面治疗组好于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

2.2 患者24小时大便总量比较

经过7天的治疗，试验组与对照组的24小时大便总量变化差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 艾滋病相关慢性腹泻患者治疗前后腹泻量表积分比较

表2 艾滋病相关慢性腹泻患者治疗后大便总量的变化

2.3 大便次数变化

两组治疗前患者的24小时大便次数相比基线无统计学意义，治疗第7天与第14天试验组与对照组24小时大便次数变化的差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 艾滋病相关慢性腹泻患者治疗后大便总量的变化(次)

2.4 安全性分析

研究期间未观察到严重的毒副作用，试验组仅1例患者出现不良反应，表现为便秘、恶心、呕吐，在停止用药并对症治疗后症状均缓解，两组药物间不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

比较两组治疗前及治疗后其他安全性检测指标，差异均无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

艾滋病相关慢性腹泻是引起患者死亡的主要原因之一。艾滋病相关慢性腹泻的严重程度及持续时间与机体的免疫功能及感染的病原体相关[8]。由于艾滋病患者免疫功能受损，免疫应答反应对病原体几乎不发生作用，艾滋病相关慢性腹泻的病程长、复发率高。据调查，艾滋病相关性慢性腹泻有时可以是多病原的，常见多种肠道菌重叠的混合感染，不同国家地区艾滋病相关慢性腹泻的病因也存在着较大差异。有研究发现由于HAART治疗难以达到肠道的黏膜组织[9]，接受HAART治疗后循环CD4+T淋巴细胞数目虽然很快得到提升[10，11]，肠道中CD4+T淋巴细胞不会很快出现明显的恢复[12，13]，在接受HAART治疗后，虽然病例大便病原学的阳性检出率明显降低，但慢性腹泻的发生率并未降低。

中国医疗队在坦桑尼亚的艾滋病救治以及国内中药免费治疗的临床实践表明，中医药辨证治疗艾滋病相关慢性腹泻疗效较好[14-17]，且能够在一定程度上改善患者的免疫状态[8，9]但开展的大多为小样本临床研究，艾滋病相关慢性腹泻的诊断欠明确，疗效评价标准也较为模糊[10]，难于客观评价中医药治疗艾滋病相关慢性腹泻的疗效。

河南省中医药管理局艾滋病中医专家组首席专家李发枝教授领导的课题组，在近5年来的中医药临床实践中，总结凝练了以温补固涩为治则的泻痢康方药，临床治疗艾滋病相关慢性腹泻效果较为满意。本项前瞻性、双盲、双模拟的随机对照临床试验研究结果显示，治疗前后两组患者的腹泻量表评分及每日大便总量有明显变化，两组组间比较的差异有统计学意义(P<0.05)，泻痢康胶囊组优于对照组，且未出现严重的不良反应事件。但本项研究临床设计的观察时间较短，泻痢康胶囊对于艾滋病相关慢性腹泻的复发的疗效以及治疗后对于患者生活质量的影响等，有待于进一步开展深入的分析、研究。

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