尿NAG早期检测糖尿病患者对比剂肾病发生的临床观察

那静涛 陈延军

（1 齐齐哈尔医学院附属第三医院心内二科，黑龙江 齐齐哈尔 161000；2 哈尔滨医科大学第四附属医院心内四科，黑龙江 哈尔滨 150001）

近年来随着放射学和心脏病学的发展，接受冠状动脉造影检查和介入治疗的患者不断增加，术后由对比剂所致的急性肾损伤作为一个潜在的严重并发症也日益受重视。对比剂肾病（Contrast-induced nephropathy，CIN）是指注射对比剂后出现的其他原因无法解释的急性肾功能损伤。因此SCr水平的升高明显滞后于实际肾功能的变化，这将导致急性肾损伤和CIN的诊断时间明显延后[1]。因此寻找更可靠及灵敏的指标来早期预测cIN越来越受到人们的关注。

1 资料与方法

1.1 对象

选择2004年12月至2009年12月住院并接受冠状动脉介入诊疗术的老年患者327例，根据血糖水平分为3组，血糖正常组（空腹血糖≤6.1mmol/L，任意时间随机血糖≤11.1mmol/L）104例，其中男性48例、女性56例，平均年龄（72.6±5.9）岁；糖尿病早期组（空腹血糖6.1～7.0 mmol/L或OGTT试验中2hPG水平7.8～11.0mmol/L）115例，其中男性64例、女性51例，平均年龄（71.9±6.1）岁；糖尿病组（空腹血糖≥7.0mmol/L或OGTT试验中2hPG水平≥11.1mmol/L）108例，男性52例、女性56例，平均年龄（73.1±4.7）岁。排除标准：肿瘤、严重的肝功能不全、造影前1个月内肾功能不稳定，波动范围超过基线的20%、低血压、妊娠、1周内应用碘对比剂、1周内应用肾毒性药物（ACEI、利尿剂等）、2d内应用二甲双胍或非甾体类抗炎药物。全部患者除合并糖尿病外，其他发生CIN的危险因素见表1，各组间其他危险因素无统计学差异（P＜0.05），具有可比性。

1.2 排除标准

肿瘤、严重的肝肾功能不全、肝素或低分子肝素过敏、对比剂过敏、凝血功能障碍或活动性消化道出血、未控制的严重高血压等、造影前1个月内肾功能不稳定，波动范围超过基线的20%、低血压、妊娠、1周内应用碘对比剂、1周内应用肾毒性药物（ACEI、利尿剂等）、2天内应用二甲双胍或非甾体类抗炎药物。

1.3 实验方法

327例患者均使用低渗非离子型对比剂碘普罗胺（优维显，广东先灵公司生产）进行冠状动脉介入诊疗术。使用对比剂剂量40～350mL，平均（209±56.5）mL。糖尿病患者根据血糖水平使用胰岛素和（或）降糖药物（停用二甲双胍）积极控制血糖，糖尿病早期患者进行饮食控制。全部患者术前6～12h及术后6～12h内给予静脉水化治疗[1.0～1.5mL/（kg·h）]。全部患者在冠状动脉介入诊疗术前3天（任意1天）、术后第1天、第3天、第6天采集静脉血及留取晨尿，测定血肌酐（Scr）、尿NAG，并采用Cock-roff-Gault公式计算内生肌酐清除率（Crcl，mL/min）

表1 三组患者CIN危险因素分布（例）

1.4 诊断依据

1.4.1 对比剂肾病

使用对比剂后24～48h血Scr水平升高44.2μmol/L或较基础值上升25%，PCI后肾功能损害定义为血清肌酐值较基础肌酐值升高≥1.0mg/dL。并排除心力衰竭、严重心律失常、心肌梗死等其他影响因素[2]。

1.4.2 内生肌酐清除率（Crcl）

根据Cock-roff-Gault公式计算内生肌酐清除率（Crcl）[3]：Crcl（mL/min）=[（140-岁数）×体质量（kg）]÷[72×血肌酐（mg/dl）]，女性乘以0.85。肾功能不全定义为Crcl＜60mL/min。

1.4.3 大剂量对比剂

对比剂使用剂量超过对比剂的限制量称为大剂量使用对比剂。对比剂限制量（Vmax）的计算公式：Vmax（mL）=W×5/血清肌酐水平（mg/dL），W为体质量（kg），W×5不超过300。

1.4.4 糖尿病

糖尿病诊断是基于空腹（FPG）、任意时间或OGTT中2h血糖值（2h PG）。空腹指8～10h内无任何热量摄入。任意时间指一日内任何时间，无论上一次进餐时间及食物摄入量。OGTT采用75g无水葡萄糖负荷。糖尿病症状指多尿、烦渴多饮和难于解释的体质量减轻。FPG 3.9～6.0mmol/L（70～108mg/d1）为正常；≥7.0mmol/L（126 mg/dL）应考虑糖尿病。OGTT 2hPG＜7.7mmol/L（139mg/dL）为正常糖耐量；≥11.1mmol/L（200rag/dL）应考虑糖尿病。

糖尿病的诊断标准为：糖尿病症状加任意时间血浆葡萄糖≥11.1mmol/L（200mg/dL），或FPG≥7.0mmol/L（126mg/dL），或OGTT2h PG≥11.1mmol/L（200mg/dL）。需重复一次确认，诊断才能成立。

1.4.5 糖尿病前期

诊断是基于空腹（FPG）、任意时间或OGTT中2h血糖值（2h PG）。空腹指8～10h内无任何热量摄入。任意时间指一日内任何时间，无论上一次进餐时间及食物摄入量。OGTT采用75g无水葡萄糖负荷。FPG 6.1～6.9mmol/L（110～125mg/dL）为糖尿病前期；OGTT 2hPG 7.8～11.0mmol/L（140～199mg/dL）为糖尿病前期。

1.5 统计学方法

采用SPSS13.0统计学软件完成。计量资料以均数±标准差（mean±sd）表示，计量资料采用t检验或方差分析，计数资料进行χ2检验分析，P＜0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 CIN在糖尿病患者中的发病情况

327例患者中有37例发生CIN，发病率为11.3%。这37例患者冠状动脉介入术后Scr较术前升高25%以上，其中6例患者术后Scr较术前升高44.2μmol/L以上，占总病例数的1.8%，其中有2例患者需要透析治疗。血糖正常组冠状动脉介入诊疗术后发生CIN 3例，发病率为2.9%；糖尿病前期组发生CIN 11例，发病率为9.6%；术后6天Scr、尿NAG均基本恢复正常，没有病历需要透析治疗；糖尿病组冠状动脉介入诊疗术后发生CIN 23例，发病率为21.2%，且这23例患者Scr、尿NAG在术后第6天均未恢复至基线水平，需要较长时间检测肾脏功能，其中6例Scr较术前升高44.2μmol/L以上，且有2例患者需要透析治疗。

2.2 Scr、尿NAG相关关系的比较

冠状动脉介入诊疗术之前尿NAG 与Scr呈显著线性关系，r=0.81，P＜0.01。1/尿NAG与Crcl成显著线性相关，R=0.31，P＜0.01。其回归方程为Y=0.156+0.01158X。

2.3 尿NAG与Scr反应肾功能敏感性的比较

在327例患者中，冠状动脉介入治疗术前Crcl均＞60mL/min，冠状动脉介入诊疗术后共98例Crcl＜60mL/min。其中96.9%（95例）患者的尿NAG的浓度超过正常上限，68.4%（67例）的患者尿NAG的浓度较基础值上升25%；而只有37.8%（37例）的患者Scr较基础值上升25%，二者差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 尿NAG与Scr早期预测CIN的比较

诊断效率比较，以Scr较基线水平升高25%为CIN诊断标准37例，其中48.6%（18例）尿NAG的浓度于术后第一天即较基础值上升25%，83.7%（31例）尿NAG的浓度于术后第三天较基础值上升25%；而其中13.5%（5例）Scr于术后第一天较基础值上升25%，51.3%（19例）Scr于术后第三天较基础值上升25%。分别以尿NAG的浓度和血Scr的浓度较基础值上升25%为CIN的标准，于术后第一天和第三天CIN的发生率差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 尿NAG与Scr早期预测CIN的比较

3 讨 论

除了各种形式的过敏反应外，介入诊疗时对比剂的主要副作用即对比剂肾病。对比剂肾病（Contrast Induced Nephropathy，CIN）是指排除其他肾脏损害因素后使用对比剂后2～3d发生血清肌酐浓度与基线相比升高25%，或绝对值升高42.2μmol/L（0.5ng/dl）以上的急性肾功能损害，并持续2～5d，有部分患者需两周恢复正常[4]。据了解，对比剂肾病在冠状动脉造影后发生率为10%-20%，只有部分患者需要暂时或长期血液透析治疗，但这些患者的病死率高达12%～37%[5]。

寻找更可靠及灵敏的指标来早期预测CIN越来越受到人们的关注。本研究还选用尿NAG作为指标观察对比剂肾病的发生情况。NGA又称载脂蛋白-2，为一个25kDa的蛋白，最初从活化的人中性粒细胞表面分离出来，正常情况下NGAL在肾脏、前列腺等器官均有低水平表达[6]。NGA分子量小约为140KD通常不透过肾小球屏障，NAG在肾近曲小管上皮细胞中含量最高且不易被降解，故尿中NAG主要来自肾实质。

本研究中327例患者，冠状动脉介入诊疗术前Crcl均＞60mL/min，冠状动脉介入诊疗术后共98例Crcl＜60mL/min。其中96.9%（95例）患者的尿NAG的浓度超过正常上限，68.4%（67例）的患者尿NAG的浓度较基础值上升25%；而只有37.8%（37例）的患者Scr较基础值上升25%，二者差异具有统计学意义（P＜0.05）。故尿NAG的浓度比肌酐能更敏感准确的反应肾脏功能。CIN是一种可以预防的医源性并发症，并且一旦发生，目前尚无确切有效的治疗办法。因此，尿NAG作为反应肾功能变化的敏感指标对早期检测CIN有一定帮助。

[1] Lameire N,VanBiesen W,Vanholder R:Acute renal failure[J].Lancet,2005,365(9472):417-430.

[2] De broe ME,Porter GA,Bennett WM,et al.Clinical nephrotoxins-Renal injury from drugs and chenicals[M].Kluwer Academic Publishers,2003.

[3] 颜红兵,邹古明.造影剂肾病:目前的认识与实践[M]//胡大一,马长生.心脏病学实践.北京:人民卫生出版社,2004: 10.

[4] Best PJ,Lennon R,Ting HH,et al.The impact of renal insuffciency on linical outcomes in patients undergoingpercutaneous interventions[J].J Am Coll Cardiol,2002,39(7):1113-1119.

[5] Berg KJ.Nephrotoxicity related to contrast media[J].Scand J Urol Nepheol,2000,34(5):317-322.