硼替佐米和沙利度胺联合VAD方案治疗多发性骨髓瘤疗效分析

郝 杰 李雪莲 李良群 应江山

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是以浆细胞克隆性恶性增生为特点的疾病,在50岁以上人群中发病率较高,是1种难以治愈的恶性肿瘤[1]。MM表现为多发性溶骨病变、进行性骨质破坏以及贫血和肾功能损害等。近年来，MM发病率有上升趋势,在全世界范围内每年大概有7.5万例新增病例[2]。研究发现采用VAD 方案治疗MM可以取得较好疗效。随着对MM发病机制的进一步研究,蛋白酶体抑制剂硼替佐米被发现是1种新型的靶向治疗药物[3]，而新生血管抑制药物沙利度胺(thalidomide)具有抗肿瘤作用，两者对于MM治疗临床疗效显著。我们采用硼替佐米和沙利度胺联合VAD 方案治疗初诊MM 患者18例,并与23例仅使用VAD方案组进行了比较。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

我科从2009年1月至2010 年11月共收治41例新诊断的MM患者。大部分患者以不同程度的骨痛为主要症状就诊,所有患者行X线检查均发现有不同部位、不同程度的骨骼破坏。诊断均符合国内血液病诊断及疗效标准[4],分期则依据Durie- Salmon分期标准[5]。采用硼替佐米和沙利度胺联合VAD 方案治疗的18例新诊断的MM患者(A组)：男性11例,女性7例，平均年龄62.5(41～80)岁；临床分型:IgG型11例,IgA 型3 例,IgD型1例，轻链型3例; Durie- Salmon分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期2例,Ⅲ期15例。采用VAD治疗的23例患者(B组)，男性14例,女性9例，平均年龄58.9(36～74)岁；临床分型:IgG型14例,IgA 型5 例,IgD型1例，轻链型3例; Durie- Salmon分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期3例,Ⅲ期18例。两组患者临床基线资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法

A组：硼替佐米1.3 mg/m2,第1、4、8、11天使用; 沙利度胺起始剂量为100 mg/d,依据患者耐受情况,逐渐加量到200 mg/d,每晚顿服;长春新碱0.4 mg/m2、阿霉素10～20 mg,第1～4天,地塞米松20 mg,第1～4,9～12天。28天为1个疗程。

B组：长春新碱0.4 mg/m2、阿霉素10～20 mg,第1～4天,地塞米松20 mg,第1～4,9～12天。28天为1个疗程。

每个患者至少接受2～4个疗程治疗。化疗过程中予以5-羟色胺(5-HT)拮抗剂止吐;奥美拉唑抑制胃酸分泌，保护胃黏膜；复查血常规，对于白细胞(WBC)低于3.0×109/L的患者,予以粒细胞集落刺激因子治疗；血红蛋白(Hb)低于60 g/L，伴随有心悸、头晕等贫血症状者,予以输注红细胞悬液治疗；血小板(PLT)计数低于20×109/L,予以输注单采血小板;并发感染的,依据血培养和临床经验，选择有效抗生素治疗。

1.3 疗效和副作用评价

根据EBMT疗效评价标准，分为完全缓解(CR)、良好的部分缓解( VGPR) 、部分缓解(PR)、轻微反应(MR) 、疾病无变化(NC)和疾病进展(PD) 。所有患者在化疗前后检查血常规、肝肾功能、免疫球蛋白、血钙、β2-微球蛋白、蛋白电泳，每化疗周期结束后复查骨髓象。定期行放射性核素扫描。药物副作用依据体检、客观化验结果以及患者的主观感受进行判断。

1.4 统计学处理

应用SPSS 13.0统计软件进行数据处理,两组患者之间有效率比较采用χ2检验,P<0.05 差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

A组18例中CR 7例,VGPR 和PR共8例,总有效率(CR+ VGPR+PR)83.3%；B组23例中CR 4例,VGPR 和PR为10例,总有效率60.9%(表1)。A组的CR高于B组，差异具有统计学意义(P<0.05);同时总有效率差异也具有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组间疗效比较(例)

2.2 不良反应

单用VAD方案组主要副反应：脱发7例,恶心呕吐5 例,纳差7例,肺部感染3例。硼替佐米和沙利度胺联合VAD方案组：口周和(或)指间麻木5例,便秘7例,嗜睡5例,皮疹3例,脱发4例，乏力5例，肺部感染4例，患者均可耐受，无患者因副反应而退出治疗。

3 讨论

MM 是1种浆细胞恶性克隆性疾病,好发于中老年群体,近年来发病率明显升高且呈低龄化的趋势,居血液系统肿瘤的第2位[6]。目前没有十分有效的方法使MM获得彻底治愈。近年来MM治疗方案获得了较大的发展,但是采用化疗为主，常采用的方案有MP、M2和VAD。应用VAD 方案治疗MM 可取得较满意的疗效,有效率可以达到50%～70%[7]，尤其对于高钙血症和肾功能不全的MM患者,VAD方案能迅速降低血钙浓度以及改善患者肾功能，是目前治疗MM的较佳方案，但部分患者存在原发耐药或治疗缓解后复发。造血干细胞移植可明显延长无病生存期,但受年龄、供体等诸多因素的限制,难以普遍开展。新的治疗药物以及新的化疗方案的出现，为MM治疗带来了新的希望。

硼替佐米是人工合成的硼酸二肽化合物,1种可逆性26S 蛋白酶体抑制剂,通过抑制泛素-蛋白酶体途径上目标蛋白的降解而发挥作用。首先，硼替佐米抑制核转录因子κB (NF2κB) 的活化。NF2κB 家族在MM中通过介导肿瘤坏死因子α、白细胞介素6及黏附分子的转录和表达,维持肿瘤细胞的生长及生存,而NF2κB功能的抑制可诱导骨髓瘤细胞凋亡[8]。其次，硼替佐米能与细胞周期调节蛋白等多种靶蛋白结合,使MM细胞周期停止,进而诱导细胞凋亡[9]。此外，硼替佐米联合其它MM化疗药物具有协同作用,抑制DNA 的修复，降低骨髓瘤细胞对传统化疗的耐药。硼替佐米与阿霉素、马法兰、地塞米松等多种细胞毒性药物联用,可增强对肿瘤细胞的杀伤性[10,11]。沙利度胺具有免疫调节,对骨髓瘤细胞直接的杀伤作用以及抑制新生血管生成，无明显骨髓抑制及脏器毒性,无感染和耐药的风险[12,13]。研究发现，应用沙利度胺治疗初诊MM患者,总有效率达到69%,表明沙利度胺能延缓疾病进展，对早期病变有明显作用[14]。我们采用硼替佐米、沙利度胺联合VAD方案治疗初诊MM患者，研究结果发现联合方案的总有效率为83.3%，明显高于单用VAD 方案的60.9%(P<0.05) 。

本研究中,血液学毒性发生率较高，表现为不同程度的白细胞及血小板减少,予以G-CSF及单采血小板输注后可在短期内达到基线水平，无患者出现出血事件，两组均有肺部感染病例，经积极抗感染治疗后痊愈。最常见的非血液学毒性为恶心、呕吐、便秘等消化道症状以及乏力、皮疹等，予以对症支持治疗后均缓解。周围神经病变是应用硼替佐米治疗过程中常见的不良反应[15]，有研究认为沙利度胺可增加硼替佐米周围神经病变的发生率。本研究中，沙利度胺采用100 mg/d为起始剂量,逐渐加量到200 mg/d，剂量较小,在保持疗效不变的情况下使副反应降至最低[16]，予以对症止痛及营养神经治疗后症状好转,未出现不可逆的周围神经病变；VAD 组患者中也有周围神经病变出现,但症状相对联合治疗组较轻。本治疗方案对患者肝、肾功能和红细胞的影响也较小。

我们的研究初步证实,硼替佐米及小剂量沙利度胺联合VAD方案治疗MM有明显的作用。虽然联合治疗的不良反应较多,但程度上都比较轻,患者可以耐受。因此,我们认为硼替佐米及沙利度胺联合VAD方案治疗初诊MM疗效好，可以作为一线诱导治疗方案用于新诊断的MM的治疗。

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