替吉奥单药口服治疗老年晚期胃癌的临床观察

刘 莉 郑 盈 张智勇 丁昌利 陆震宇

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一。在全球新发胃癌病例中42%的病例发生在中国[1]。随着社会的进步、经济的飞速发展和人口老龄化，胃癌的发病情况也在发生着变化。据统计，2008年上海市胃癌发病病例中，65岁以上的胃癌病例占全部病例的62.4%，而且80～84岁是发病高峰。老年胃癌多起病隐匿，症状不典型，许多病例发现时已为晚期，丧失了手术机会，故全身化疗成为晚期和复发性胃癌的主要治疗手段。老年患者常有多种伴存疾病，增加了肿瘤治疗的风险。替吉奥(S1)是替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾复方制剂的商品名，各组成摩尔比为1∶0.4∶1。1999年在日本首次上市，主要适应证为胃癌和头颈部癌。本研究拟对老年晚期胃癌患者应用替吉奥治疗，与目前常规化疗作对照，观察老年晚期胃癌患者应用2种化疗方案的近期疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料

上海市第一人民医院分院肿瘤科2008年10月～2010年10月收治的中晚期胃癌患者45例，全部为老年、无手术指征或手术后复发转移的中晚期胃癌患者。年龄为65～85岁，中位年龄73岁。随机分为2组，替吉奥组：男性10例，女性12例，年龄68～85岁，中位年龄76岁。对照组：男性13例，女性10例，年龄65～80岁，中位年龄70岁。所有病例均经临床确诊为胃癌，病理组织分型均为腺癌。病期Ⅲb～Ⅳ期，其中初治27例，复治18例。所有病例至少有1个以上可测量病灶。全身状况Karnofsky评分≥60分，预计生存期≥3个月。

1.2 治疗方法

替吉奥组22例，采用替吉奥(S-1)60 mg/m2·d，分早晚2次口服，第1～14天，休息7 d为1个周期，连用3个周期评估疗效。对照组23例采用奥沙利铂(艾恒)130 mg/m2静脉点滴2 h，第1天，四氢叶酸200 mg/m2静脉点滴第1～5天,5氟尿嘧啶300 mg/m2静脉点滴第1～5天,3周为1个周期，3个周期后评估疗效。化疗前后检查血、尿、粪常规，肝肾功能及心电图。静脉化疗前半小时常规予以托烷司琼及地塞米松静脉点滴止吐，口服化疗常规予以质子泵抑制剂口服减轻恶心呕吐。化疗后出现Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制予以G-CSF支持。

1.3 疗效评定

按世界卫生组织(WHO)实体瘤近期客观疗效评定标准(1981年)[2]分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(SD)和疾病进展(PD)，客观有效率为CR+PR。CR+PR患者需在间隔4周后复查证实。不良反应按世界卫生组织(WHO)抗癌药物急性与亚急性毒性表现和分度标准[3]进行观察判断，分0～Ⅳ度。

1.4 统计学方法

采用χ2检验，P值<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价

2组患者均完成3～6个周期化疗，共158个周期，平均3.51个周期。2组45例均可评价。客观疗效：替吉奥组22例中CR 2例，PR 6例，SD 11例，PD 3例，客观有效率36.37%。对照组23例中CR 0例，PR 7例，SD 10例，PD 6例，客观有效率30.43%。2组疾病控制率(CR+PR+SD)分别为86.36%和73.91%。两组客观有效率比较差异无统计学意义(χ2=0.18，P>0.05)。

2.2 不良反应

主要不良反应为血液学毒性，分别为白细胞、血红蛋白、血小板的降低。2组中共有2例发生Ⅲ度白细胞减少，2例发生Ⅲ度血红蛋白减少。在非血液学毒性中主要表现为恶心呕吐、便秘腹泻、肢端麻木、口腔黏膜炎、肝肾功能异常、心功能异常，大部分程度仅达Ⅰ～Ⅱ度，只有对照组发生4例Ⅲ度便秘腹泻。替吉奥组血液学毒性中白细胞减少、血红蛋白减少、血小板降低的发生率分别为31.82%、31.82%与13.64%和对照组的47.82%、26.09%与17.39%，经χ2检验P值>0.05，差异无统计学意义。非血液学毒性中，2组恶心呕吐发生率分别为13.63%、30.43%，χ2检验P值>0.05，差异无统计学意义。但便秘腹泻发生率2组分别为22.73%、56.52%，经χ2检验P值<0.05，两者差异有统计学意义。替吉奥组无周围神经毒性反应，而对照组有56.52%的病例发生肢端麻木，经χ2检验P值<0.01，差异在统计学上有显著意义。2组病例Ⅲ～Ⅳ度不良反应发生率分别为4.55%和34.78%，χ2检验P值<0.05，两者差异有统计学意义，见表1。所有病例均未发生化疗相关性死亡。

表1 2组患者不良反应比较(例)

3 讨论

化疗是晚期胃癌的主要治疗手段，目前的研究表明化疗与最佳支持治疗相比，可明显改善晚期胃癌患者的生活质量，延长生存期，中位存活7.5～12个月[4]。时至今日，胃癌化疗依然没有“金标准”方案，高效低毒的化疗方案成为目前治疗晚期胃癌的迫切需要。然而目前常规静脉化疗不良反应大，老年晚期胃癌患者的一般情况较差，对化疗的耐受性较差，因此对老年晚期胃癌患者行化疗时要充分考虑到疗效、安全性及耐受性之间的平衡。

S-1是替加氟[tegafur，Fr，化学名1-(四氢-2-呋喃基)一5-氟-2，4(1H,3H)-嘧啶二酮]、吉美拉西(gimeracil，CDHP，化学名5一氯一2，4-二羟基嘧啶)和奥替拉西钾(oteracilpotassium，OXO，化学名1，2，3，4-四氢.2，4一二氧.1，3，5.三嗪一6.羧酸钾盐)的复方制剂，组成摩尔比为1∶0.4∶1，每粒S-1胶囊中含FT20 mg，OXO 19.6 mg，CDHP 5.8 mg，替加氟起抗癌作用，其余2种成分分别起增加疗效和减低替加氟不良反应的作用。该药由日本太和药业公司首创开发，1999年在日本首次上市(商品名为S-1)，主要适应证为胃癌和头颈部癌。目前，S-1在日本已成为治疗晚期胃肠道恶性肿瘤的一线药物[5]。据统计，日本目前晚期胃癌的化疗，80%的病例使用替吉奥[6]。国外临床研究表明，替吉奥单药治疗晚期胃癌的总有效率可达44.6%[7，8]。

本组研究以目前常规化疗(静脉滴注奥沙利铂、5-氟尿嘧啶)为对照组，观察S1单药治疗老年胃癌患者的有效性和安全性。替吉奥组和对照组的客观有效率分别为36.17%、30.43%，2组疗效比较无统计学差异，说明单纯口服替吉奥化疗对于老年晚期胃癌患者而言，相比较静脉联合化疗疗效相当。但是在化疗安全性方面具有优势，观察组的不良反应主要表现在骨髓毒性和胃肠道反应，都比较轻微，以Ⅰ～Ⅱ度为主，患者耐受性良好，无化疗相关性死亡发生，仅有1例发生Ⅲ度血红蛋白下降，但由于是晚期胃癌病例，血红蛋白下降不排除疾病因素。对照组Ⅲ～Ⅳ度不良反应发生率为34.78%，明显高于替吉奥组的4.55% (P<0.05)。虽然2组的恶心呕吐发生率相当，但对照组的便秘腹泻发生率高于观察组(P<0.05)。另外由于奥沙利铂的周围神经毒性明显，对照组有56.52%的病例发生肢端麻木，远远大于替吉奥组(P<0.01)。治疗的不良反应是影响老年患者接受化疗的关键。

综上所述，替吉奥单药口服治疗晚期胃癌的近期疗效肯定，而不良反应明显轻于奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶的化疗，尤其适宜于年老体弱或不愿接受静脉化疗的胃癌患者，而且用法方便，单一口服，可于院外服用。本研究部分疗程就在门诊进行，既提高了患者的生活质量，又减轻了病家的心理负担。因此，替吉奥可作为年老体弱的晚期胃癌患者化疗的首选。但本研究临床样本量有限，替吉奥治疗晚期胃癌的长期疗效的探讨还有待于更大样本的进一步观察。

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