深圳市宝安区1 502例结核病多因素Cox模型生存分析

刘晋洪， 章能华， 赵梅桂， 张磊， 汪文新， 曹世义， 卢祖洵

结核病是严重危害人类健康的呼吸道传染病，直接面视下的短程督导化疗（DOTS）策略是世界卫生组织推荐的结核病控制方法。然而实施过程中出现的病人不规则及延迟治疗等问题不断凸显［1，2］，因此，探讨结核病在DOTS策略下的治疗效果及其影响因素，对于该策略的进一步完善和扩展有重要意义。本研究将广义的生存概念引入结核病的治疗效果分析，运用生存分析方法探讨结核病的病程时间及其影响因素，建立随时间变动的Cox比例风险模型，对指导病人服药、制定有针对性的治疗管理方案有较高的实用价值和借鉴意义。

1 材料与方法

1.1 研究资料

资料源自深圳市宝安区2008年1月1日～2008年12月30日登记并治疗管理的结核病人1 502例，所有病例均按照查痰、治疗、管理、随访等程序进行，以治疗期结束后痰菌转阴、胸片显示稳定期为临床痊愈标准［3］。

1.2 研究方法

1.2.1 有关定义 本研究采用回顾性方法，内容包括：对象的结局（治愈与非治愈）、起点事件和终点事件、生存时间和截尾等。因为本研究对象为登记的结核病人，因此以结核病确诊时间为起点事件，临床治愈为终点事件。

1.2.2 数据的界定 用该结核病人取消登记的原因作为结果事件是否发生的依据。取消登记主要分为：治愈、完成治疗、丢失、迁出、死亡和其他，其中取消登记原因为“治愈”定义为本研究的结果事件，结核病的生存时间为取消登记时间和确诊时间之间的间隔，若取消登记原因为非治愈，则在取消登记的时间点无法判断结核病是否“存活”，因此定义为截尾数据。为最大限度地挖掘时间信息，充分利用病人6～10个月化疗管理的信息，以化疗期内最近一次的化疗时间与确诊时间之间的间隔作为截尾值大小。

1.2.3 生存分析和Cox比例风险回归 生存分析是将结局和结局出现的时间以及截尾数据同时考虑，单因素分析一般用Log－rank检验，多因素分析用Cox比例风险回归，其一般形式为：λ（t）＝λ0（t）exp（β1X1＋β2X2＋…βmXm），式中表示协变量X的个体在时刻t时的风险函数，t表示生存时间，X1，X2，…，Xm表示与生存时间可能有关系的协变量或交互项。β1，β2，…βm为Cox模型的回归系数。相对危险度（RR）可根据回归系数计算，表示不同暴露程度的两组阳性率之比。通常RR＞1时，增大了危险；RR＜1时，降低了风险。由于本研究的结局为良性事件（治愈），因此RR＞1为有利因素，RR＜1为危险因素［4］。

1.3 统计方法

采用SAS 9.0进行数据整理分析，用 Kaplan－Meier和Cox回归模型进行生存分析，并用Logrank进行有效性检验。

2 结果

2.1 基本情况

深圳市宝安区2008年1 502例登记管理的结核病人平均年龄30.1岁，其中14岁以下占0.33%，15～35 岁 占 75.50%，36～55 岁 占20.68%，56～65岁占2.00%，65岁以上占1.46%；从病人就诊时状况来看，无症状者占19.24%，有1项症状者34.62%，2项症状者占26.76%，3项症状以上者占19.37%，其中75.83%患者有空洞，76.75%无卡介苗卡痕。治疗管理方式中，实行全程督导的有1 487例，占99.00%，实行强化期督导和全程管理各7例。在病人治疗结果记录中，治愈570例，占37.95%，完成治疗586例，占39.01%，其他占23.04%。

2.2 病例累计治愈率

用SPSS 13.0绘制结核病累计生存率曲线，图示肺结核病的治愈率随着治疗天数的增加逐渐提高。采用图解法可以得出结核病中位生存时间（结核病人的治愈时间）平均为194天。见图1。

图1 深圳市宝安区2008年1 502例结核病累积生存率曲线

2.3 单因素分析结果

对患者性别、职业、年龄、户籍类型、发现方式、转诊单位、化疗史、初诊查痰、空洞、症状10个因素用Kaplan－Meier方法作单因素分析，结果见表1。按α＝0.10水准有统计学意义的有：性别（χ2＝15.181，P＜0.001）、发 现 方 式 （χ2＝9.979，P＜0.005）、化疗史（χ2＝167.184，P＜0.000）、初诊查痰结果（χ2＝99.667，P＜0.001）和症状次数（χ2＝26.03，P＜0.001）。在 Kaplan－Meier估计的基础上，对结核病生存时间t进行正态性检验，K－S的检验结果均提示P＜0.01，因此为非正态分布资料，用中位数表示平均生存时间。

2.4 Cox比例风险模型

将上述Kaplan－Meier单因素分析中，具有统计学差异的变量纳入Cox比例风险模型进行多因素回归分析，按α＝0.05的水准筛选变量结果有显著性差异的有：性别（X1）、化疗史（X8）、初诊查痰结果（X9）。同一时间点上，女性治愈率低于男性，复治治愈率低于初治，涂阴或仅培阳治愈率高于初诊痰菌阳性。相关回归系数、标准误及相对危险度、P值如下表2。由Cox比例风险模型得出比例风险函数

3 讨论

结核病的治疗期及其影响因素一直是DOTS策略中的关键问题。国内外对于结核病的预后评价大都进行直接的简单描述，不能同时考虑多因素对于DOTS策略的影响［5］。本研究利用随访病人登记的信息，将生存分析引入结核病的治愈效果分析中。《中国结核病防治规划实施工作指南》中规定：如果新涂阳患者治疗到2个月末痰菌仍为阳性，应延长1个月的强化期治疗，治疗到第5个月末或疗程结束时痰菌仍阳性者，为初治失败。如果新涂阴患者治疗过程中任何一次痰菌阳性，均为初治失败。因此，根据病人确诊与结束治疗之间时间的长短，就可以从侧面反映结核病人的治疗效果。

表1 深圳市宝安区2008年1 502例结核病人Cox模型单因素分析结果

表2 Cox比例风险模型及参数估计

本研究显示，中位数生存期高于《指南》中的标准治疗期，表明从确诊到完成治疗中可能存在“卫生系统延迟”。有研究表明，肺结核病人延迟治疗会增加发病率和死亡率以及在人群中的传播机率［6］。为防止患者就诊和治疗延迟，必须规范管理、加强健康教育和落实督导。模型结果显示，同一时点初诊涂阴或仅培阳患者的治愈率显著高于涂阳患者，其患病期也显著短于初诊涂阳患者。结核病控制的基本原则是控制传染源，以便从根本上消除结核。涂阳病人相对更长的治疗期势必增加了传染风险，因此涂阳结核病的防控仍然是未来工作的重中之重。

分析结果显示，同一时点上初治病人治愈率显著高于复治病人，因此提高初治的治愈率、降低复发率是总体改善结核病治疗效果的重要手段。加强对初治涂阳患者的合理化治疗和落实DOTS管理策略是减少初治失败率和降低复发率的关键［7］。Cox模型中性别变量具有显著性差异，与男性相比较，女性患者的治愈率偏低，治疗期更长，这与我国相关研究结论显示的女性卫生系统延迟时间长相一致［1，8］。因此，在 DOTS策略实施过程中，应当重视女性患者的督导管理，不断提高其依从性，提高患者治愈率。

生存分析是将事件发生的结果和随访时间两个因素结合在一起进行分析的一种统计学分析方法，它能充分利用所得到的研究信息，更加准确地评价和比较随访资料。本研究所采用的统计分析方法Cox比例风险模型是一种适用于对含截尾数据进行分析的多因素回归模型，它不受生存时间分布类型的影响，为半参数模型，比其他生存分析方法应用范围更为广泛［8］。本研究在进行Cox模型分析前先进行单因素分析，并采用Log－rank检验，有效减少了混杂因素的干扰，因此，本研究的方法和结论对于了解结核病病程和指导病人的治疗具有很好的指导意义。

［1］孙强.山东省农村肺结核病人延迟治疗及对DOTS策略的依从性研究［J］.中华医院管理杂志，2007，14（1）：51.

［2］耿红，程俊，郭肖岩.扩展全球结核病控制策略实施效果分析［J］.中华预防医学杂志，2007，41（1）：48－49.

［3］刘津兰，熊昌富，王小靖，等.湖北省实施世界银行贷款结核病控制项目七年效果分析（1992－1998）［J］.中国防痨杂志，2001，23（2）：91－94.

［4］孙振球.医学统计学［M］.第2版.北京：人民卫生出版社，2006.376.

［5］朱莉贞.回复黄永良医师关于肺结核临床治愈的标准问题［J］.中华结核和呼吸杂志，2006，29（8）：576.

［6］陈子金，荀勇，向静，等.1 736例涂阳肺结核病例转归的队列分析［J］.中国防痨杂志，2001，23（3）：148－150.

［7］Bustamante－Montes LP.Predictors of death from pulmonary tuberculosis：the case of Veracruz，Mexico［J］.Int J Tubers Lung Dis，2000，（4）：208－215.

［8］蒋昌三，石其文.综合医院初治涂阳肺结核病人短程化疗的疗效评价［J］.中国防痨杂志，1999，21（2）：72－74.