术后择时注射DC疫苗对乳腺癌患者免疫应答影响的研究

戚美芬 周薇

（江苏省常州市第二人民医院乳腺外科，江苏 常州 213003）

树突状细胞（Dendritic Cells，DC）是迄今为止发现的体内功能最强的抗原递呈细胞（Antigen Presentating Cell，APC），是唯一具有激活静息性T淋巴细胞（Naive T）能力的抗原递呈细胞[1]。近年来，基于DC的肿瘤疫苗已在乳腺癌的临床治疗中得以应用[2－4]，对预防乳腺癌的术后复发和转移有较好的作用。目前尚未有研究表明不同回输时间是否会影响DC在体内淋巴组织中的迁移能力和抗原特异性细胞毒性T细胞（Cytotoxic T Lymphocyte，CTL）的反应强度。为此，我们在实际工作中比较了择时注射对DC诱导乳腺癌患者免疫应答的影响，同时观察了两个时间点对患者注射时舒适度的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008年6月～2010年6月我科收治的行DC疫苗治疗的乳腺癌患者129例，均为女性，年龄35～78岁，平均年龄48.0岁。其中，浸润性导管癌83例，大汗腺癌31例，小叶癌15例。分期：Ⅰ期105例，Ⅱ期24例。按术后应用生物治疗的单双数顺序，单数为对照组65例，双数为观察组64例，两组患者性别、年龄、疾病类型、分期等比较差异无显著意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 术后2～4周进行DC免疫治疗。前2次回输为每周1次，后2次回输为每2周1次，剂量为（4～6）×106细胞／次，共4次回输。采用18号浅静脉留置针在双侧腹股沟淋巴结附近行埋藏式多点皮内注射[5]。观察组19∶00回输，对照组按常规治疗时间8∶00回输。

1.3 评价指标

1.3.1 舒适度 （1）发热：分为无发热（＜37.0℃）、轻度（37.0～37.9 ℃）、中度（38.0～38.5℃）、重度（＞38.5℃）；回输后1～4h由责任护士和中班护士分别测量并记录两组患者的体温；（2）不适反应[5]：无症状0分，轻度1～4分，中度5～7分，重度8～10分，对患者的乏力倦怠、头晕头痛、肌肉关节痛、恶心纳差等不适采取单项计分。由经过培训的护士观察并分别记录两组患者回输后的不适反应。

1.3.2 治疗前、治疗中（第2次回输后1周）、治疗后（第4次回输后1周）检测患者血清IL-2、IL-12、IFN-γ、TNF-α水平。

1.4 统计学方法 数据处理采用SPSS 13.0软件，单项有序分类资料使用Wilcoxon秩和检验方法，计量资料采用方差分析、t检验、秩和检验。P＜0.05为差异有显著意义。

2 结果（表1，2）

表1 两组患者不同回输时间舒适度比较 （例）

表2 两组患者不同回输时间对免疫功能的影响（±s，pg／ml）

表2 两组患者不同回输时间对免疫功能的影响（±s，pg／ml）

两组患者治疗中及治疗后与治疗前比较均P＜0.05

组别 例数IL-2 IL-12治疗前 治疗中 治疗后对照组 65 40.98±14.44 68.42±12.91 95.13±18.72 46.7治疗前 治疗中 治疗后6±20.62 86.14±16.54 105.31±28.12观察组 64 42.20±11.55 56.28±15.23 89.45±21.50 43.00±23.33 78.81±17.21 97.19±24.35组别 例数 TNF-αIFN-γ治疗前 治疗中 治疗后对照组 65 31.50±8.95 42.63±12.87 76.98±20.61 9.01±治疗前 治疗中 治疗后.34 28.49±10.45 120.59±18.43 3.88 60.87±18.57 130.14±22.31观察组 64 11.30±6.11 28.50±9.94 56.17±15.71 8.67±4

3 讨论

3.1 药物的作用与人们的生物节律有着极其密切的关系。根据机体对药物反应的节律性等因素来决策最佳的给药时间，可提高疗效，减少毒副反应[6]。随着人们健康意识的不断提高，以时辰药理学理论为指导，科学地掌握回输时间，力求达到理想的治疗效果，同时减少毒副反应，减轻患者的不适程度是医护人员共同的目标。本研究提示，乳腺癌术后应用生物治疗的患者，择时回输同时进行健康教育，使患者主动配合治疗可减轻其用药后的不适。临床观察发现，DC疫苗治疗后患者多在2～6h出现发热、畏寒、乏力倦怠、肌肉关节痛、头痛头晕等不适反应，有的还出现鼻塞流涕等急性副作用，一般在12h达高峰，24h可自行消退，多在首次或前几次回输中发生，多次回输后患者大都耐受，无明显不良反应。在本实验设计中观察前3次回输后的不良反应，将患者自评设计在回输后12～16h反应高峰期，并且取3次自评分值最高的以增加可比性。

3.2 舒适是个体在其环境中保持一种平静、安宁的精神状态，是身心健康、没有痛苦、没有焦虑的轻松自在的感觉[7]。任何破坏这种状态的因素都可能造成不舒适，睡眠是相对于觉醒的生理状态，其主要特征是感觉与反射的阈值增高，表现为意识水平降低，感知觉反应能力下降甚至丧失，肌肉松弛。我科尝试改变常规回输时间，于19∶00点，即睡前3h回输。当这些不适症状出现时患者多处于睡眠状态，对乏力、倦怠、畏寒、头痛、头晕、肌痛、关节痛等症状的感知觉能力下降，而且睡眠中有棉被保暖，减轻了畏寒症状，夜间胃充盈度降低，胃肠蠕动减慢，胃内压力小，呕吐中枢处于低兴奋状态，不易引起恶心、呕吐[8]。表1提示，于19∶00回输DC疫苗改善了患者的不适程度，提高了患者的舒适度。

3.3 肿瘤患者的免疫抑制导致Th1反应向T辅助淋巴细胞Ⅱ型（T Helper Cell 2，Th2）漂移（Th1／Th2漂移），呈Th2类细胞因子强势表达状态。肿瘤患者术后机体的免疫系统变化也有一个短暂的加重抑制到逐渐恢复的过程，即术后免疫抑制期，此时Th1／Th2也发生 漂移 降低，其中IL-2、IL-12 和IFN-γ均为Th1细胞直接分泌[9]。表2示，两个不同时间段DC疫苗回输后，血清细胞因子检测显示，患者Th1类细胞因子水平显著升高（均P＜0.05），提示DC疫苗采用不同时间段回输都能诱导增强体内抗肿瘤细胞免疫，可激发肿瘤患者的Th1型免疫反应。本研究由于样本量过小，可能影响推断的可靠程度，将扩大样本量继续研究。

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