烟酸缺乏症的研究进展

2011-06-01万朋杰

实用皮肤病学杂志 2011年4期

关键词：烟酰胺烟酸缺乏症

万朋杰，郑捷

烟酸缺乏症的研究进展

万朋杰，郑捷

烟酸缺乏症又名陪拉格，是一种营养缺乏性疾病，同时又是光敏性疾病。本文从流行病学、病因及发病机理、临床特征、实验室检查、诊断及鉴别诊断和治疗等方面对烟酸缺乏症的研究进展作一综述。

烟酸缺乏症；烟酸；光敏性疾病

烟酸缺乏症又名陪拉格，是由于烟酸（又称维生素B3）或其前体色氨酸缺乏所致的以皮肤、胃肠道以及神经系统症状为特征的综合征，临床上表现为皮炎、腹泻、痴呆，常称为“3D”征。陪拉格（Pellagra）源自意大利语“pelle agra”，意为皮肤粗糙，最早于1735年由西班牙的Gaspar Casal医生描述[1]，WHO数据显示烟酸缺乏症（陪拉格、糙皮病）在世界某些与战争、饥荒有关的地区仍有小范围流行。烟酸缺乏症患者临床表现为光暴露部位的皮疹，且与衣物遮盖处形成鲜明对比[2]，但目前对烟酸缺乏症的光敏感研究仍然不明。本文从流行病学、病因及发病机制、临床特征、诊断及鉴别诊断和治疗等方面对烟酸缺乏症进行综述。

1 流行病学

在世界范围内，本病通常见于长期以高粱、玉米等为主食又缺乏其他适当辅食的地区，可呈地方性流行。烟酸缺乏症曾在欧洲以玉米为主食的贫困地区流行达两百多年。在美国，自1906年到1940年，烟酸缺乏症至少造成100 000人死亡。1926年，Mohabra经过了一系列试验发现烟酸缺乏症不是传染性疾病而是营养缺乏性疾病[3]。此后数年中人们逐渐认识到烟酸缺乏症是烟酸缺乏所致，在食物中加强烟酸的补充后烟酸缺乏症的发病率大大下降。

本病多发于成人，无性别和种族差异。在发达国家仅见个例报道；而在某些贫穷或者遭受战乱的发展中国家如安哥拉、莫桑比克、马拉威、委内瑞拉等仍有小范围流行[4]。在我国，解放前本病多出现在以玉米为主食的北方地区；目前随着人民生活水平的提高，烟酸缺乏症患病率大大下降。崔勇等[5]总结的国内23例烟酸缺乏症患者中有13例为酗酒所致，9例为偏食或厌食所致。

2 病因学与发病机理

烟酸，又名维生素P、维生素B3，在动物肝脏、瘦肉、家禽类及豆类中含量丰富。人体内色氨酸主要有二个来源，其中由组织蛋白质分解产生的占2/3，另外1/3则从食物中获得。色氨酸除了合成蛋白质、生成5-羟色胺外，主要转变生成烟酸，参与烟酸代谢。色氨酸在乳蛋类中含量丰富，各类谷物中烟酸和色氨酸的含量都较低。烟酸可直接从食物中摄取或由色氨酸转化而来。食物中约60mg色氨酸在维生素B2和B6存在下转变为1mg烟酸[6]，两者中有一者缺乏便可导致烟酸缺乏症的发生。同样，亮氨酸的过量摄入能干扰色氨酸向烟酸转化从而导致烟酸缺乏症的发生。据年龄性别的差异，烟酸的推荐摄入量为5～20mg，孕妇及哺乳期妇女可轻度增加。烟酸在体内能转化成具有生物活性的烟酰胺，后者经代谢生成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD，又称辅酶Ⅰ）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP，又称辅酶Ⅱ），后二者为细胞代谢过程中氧化还原酶系统的主要辅酶，为糖类、脂肪、蛋白质等代谢过程所必需，烟酸的缺乏势必导致严重的代谢紊乱，从而表现出烟酸缺乏症的临床症状[7]。

其基本致病因素分为：①原发性：饮食中烟酸或色氨酸摄入不足。在以玉米为主食的贫困地区，烟酸缺乏症可呈流行趋势，因为玉米中虽然含有烟酰胺，但多以结合形式存在，不为消化道所吸收，同时亮氨酸含量多可抑制色氨酸合成烟酸。②继发性：包括酗酒、神经性厌食、精神异常引起食欲不振、类癌综合征、胃肠疾病如空回肠炎、胃空肠吻合术、克隆恩病、胃次全切除术，某些遗传代谢缺陷如Hartnup病，长期服用药物如异烟肼、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、苯巴比妥钠、硫唑嘌呤、氯霉素、乙内酰脲、丙戊酸钠等[8]。继发性烟酸缺乏症是由于食物中烟酸充足但某些疾病或其他情况限制了其摄入、吸收及加工处理。长期大量饮酒致慢性酒精中毒时肝脏对烟酸利用不充分；酗酒者胃肠道损害，摄食减少；酒精本身的氧化需要消耗NAD和NADP，从而增加烟酸的消耗，导致烟酸缺乏。正常情况下人体有1%的色氨酸通过代谢生成5-羟色胺，而在类癌综合征患者中，肿瘤细胞将99%的色氨酸转变成5-羟色胺，从而拮抗内源性烟酸产物的生成[9]。空回肠炎、胃空肠吻合术、克隆恩病、胃次全切除术等患者由于色氨酸和烟酸的吸收障碍致使本病的发生。抗结核药物异烟肼是烟酸的类似物，亦可拮抗内源性烟酸代谢产物的产生从而导致烟酸缺乏症的发生。5-氟尿嘧啶通过干扰色氨酸向烟酸的转变而致病。其他一些药物也可能是通过干扰色氨酸-烟酸的代谢通路而致病。

光敏感是本病最初也是最突出的表现，但光敏感的发病机理至今未明。在历史上，主要有以下3种理论：①皮肤中尿刊酸（urocanic acid）缺乏[8]；②犬尿氨酸（kynurenic acid）的堆积[7]；③NAD/NADP的缺乏[10]。

2.1 因尿刊酸缺乏所致UVB介导的光敏感

尿刊酸存在于表皮角质层内，在保护皮肤免受UVB的损伤方面起重要作用。Vasantha等[11]检测了8例烟酸缺乏症患者和12例正常人的组氨酸酶活性、组氨酸和尿刊酸含量，与正常对照相比，患者皮肤中组氨酸酶的活性、尿刊酸和组氨酸水平均为低下；但在烟酰胺治疗后，三者均显著上升，故推测皮肤中尿刊酸的缺乏导致表皮缺少光保护因素，致使UVB介导的光敏感发生。Barresi等[12]研究表明，在高组氨酸血症的鼠模型中，尿刊酸浓度降低，皮肤吸收UVB的能力也下降，DNA损害加重；但在高组氨酸血症（一种先天性因组氨酸酶缺乏所致的代谢疾病）患者中，尿刊酸明显降低，但皮肤并不出现光敏感，因此皮肤中尿刊酸缺乏所致的UVB介导的光敏感有待进一步的研究。

2.2 UVA介导的犬尿氨酸堆积所致的光毒性反应

犬尿氨酸（kynurenic acid）是色氨酸-烟酸代谢的中间产物之一，含有共轭双键，在受到适量光照后可引发光敏反应。1973年，Swanbeck等[13]通过在光化性类网状细胞增多症的患者身上对荧光和激发光光谱的分析，认为犬尿氨酸是一种可能的光敏剂。当犬尿氨酸生成过多时，体外培养的细胞可发生光溶血，故而认为犬尿氨酸可能是潜在的UVA介导的光敏剂，可致光毒性反应。烟酸的缺乏可使犬尿氨酸堆积，从而可诱发光毒性反应[5]。

2.3 NAD/NADP缺乏所致的细胞内光敏感

烟酰胺是生成NAD和NADP的前体。NAD和NADP在紫外线引起的表皮损伤修复中起重要作用。因此，NAD和NADP的缺乏，将削弱机体光修复能力，导致光敏感。Rapaport等[14]认为烟酸缺乏症的光敏感是NAD/NADP缺乏所致的表皮修复过程减慢，认为这一过程从根本上讲是光毒性反应。NAD 和NADP为细胞间能量传递所必须，故而对能量需求高的器官如脑部，细胞代谢快的组织如皮肤、黏膜、胃肠道等，则会成为容易受累及的部位。

虽然早在二百多年前，人们便开始了对太阳光和烟酸缺乏症发病关系的探讨，但对于烟酸缺乏症的作用光谱，至今尚未明确，早年的研究多因为仪器等的局限性，而未能建立其作用光谱。Darvay等[15]利用单色仪对异烟肼所致的烟酸缺乏症患者进行光试验测得对UV A敏感，但更多关于烟酸缺乏症作用光谱的研究有待大样本的试验来完成。

3 临床特点

本病早期可有乏力、消瘦、食欲减退、情感淡漠等，但均缺少特异性。进一步发展临床上可出现皮炎、舌炎、肠炎、精神异常和周围神经炎。典型表现为皮肤损害、胃肠症状、精神症状，即皮炎、腹泻、痴呆，常称为“3D”征，但三者同时出现少见。

3.1 皮肤损害

烟酸缺乏症患者可出现以下4种类型的皮损[7]：①光敏性皮损；②会阴部皮损；③骨突出部位皮肤增厚及色素沉着；④面部脂溢性皮炎样改变。其中光敏性皮损最具特征性，好发于光暴露部位，如双手背、面部、颈部、双上肢及双足背部，皮损境界清楚，对称分布，春夏季加重，冬季减轻，初起为水肿性红斑、水疱，急性期似晒斑，经较长时间后可变成棕黑色。手背最易受累（77%～97%）[16]，呈红斑性、光敏性皮疹，伴有灼痛，可出现皮肤水肿，部分患者可发展为水疱、大疱（湿性陪拉格），水疱大疱破裂后遗留结痂，皮损发展为棕红色或棕黑色，粗糙增厚，出现鳞屑和色素沉着，部分可出现手套、袜套样损害。掌跖部可出现疼痛性裂隙[17]。发生面部的红斑可在三叉神经分布区域分布，类似于红斑狼疮的蝶形红斑，但眼睑和耳部很少受累。面部皮损往往与其他部位皮损同时出现。部分患者颈部可出现分界清楚的领圈样条带状皮损，即所谓“Casal项链征”。足部经常受累，并常常侵及小腿的伸侧和屈侧而形成靴子样损害。

烟酸缺乏症出现外阴部皮损时表现为阴囊和会阴部红斑。口腔和阴道可出现疼痛性裂隙、溃疡及萎缩，但生殖器部位及口腔黏膜处Hartnup病和药物所致的烟酸缺乏症，均未见此处的皮损。烟酸缺乏症患者骨突出部位皮肤增厚及色素沉着皮损发展缓慢，且在Hartnup病或药物所致的烟酸缺乏症患者无类似表现。烟酸缺乏症患者面部脂溢性皮炎样改变主要发生在鼻翼、前额、头皮、面部和颈部。通常在毛囊口有轻微的黄色带鳞屑的皮损，酷似脂溢性皮炎。以上三种皮损，推测可能与烟酸缺乏症患者相伴随的其他维生素（包括维生素B1、B2、B6、维生素C），锌等的缺乏有关[7]。

3.2 消化系统症状

最初可表现为舌和口腔的酸痛，食欲不振，消化不良及腹痛。当出现恶心、呕吐和腹泻时提示舌炎和肠炎加重。大便呈水样，或带有粘液或混有血迹，也有混有消化不良食物。50%患者可见到腹泻、胃炎、十二指肠酶和胃酸缺乏。

3.3 神经和精神系统症状

患者早期可出现疲劳，抑郁，易激惹，焦虑，注意力不集中，甚至出现幻觉，妄想，情感淡漠，定向障碍，痴呆，意识模糊，震颤，谵妄或肢端感觉异常和多发性周围神经炎。烟酸缺乏症可由精神失常引起，精神病患者往往有厌食症，但也可导致精神失常。因此一些以精神症状为表现的烟酸缺乏症患者往往被误诊而被关进精神病院。特别要注意的是烟酸缺乏症可没有皮疹和胃肠道症状而单纯出现神经系统症状。Sakai等报道一例只表现为肌阵挛和共济失调而无腹泻、皮炎、痴呆表现的烟酸缺乏症[18]。当患者出现记忆力丧失、精神失常时表明已经进入脑病阶段。在极少数情况下患者也可因脑桥中央髓鞘溶解而致死。

4 皮肤组织病理

烟酸缺乏症患者皮损部位及无症状的皮肤，活检组织病理均示角化过度，因而提示烟酸缺乏症的皮肤病变为角质代谢的紊乱。本病的最初皮损包括炎症反应，可伴随或不伴随大疱或水疱的形成，类似于湿疹，在疾病早期，角质层上方出现空泡样变，这一点似乎对烟酸缺乏症、肠病性肢端皮炎、表皮松解坏死性游走性红斑有诊断意义。在湿性陪拉格中，表皮上部可见裂隙并有水疱形成，随后可出现表皮过度增生，过度角化及全层色素增加。角质层可见色素颗粒，真皮内胶原纤维水肿及血管扩张。后期可出现表皮萎缩，表皮突变扁，皮肤纤维变性，皮脂腺萎缩。

5 实验室检查

目前尚无技术可直接检测血中烟酸的浓度。正常情况下成人排出烟酸的代谢产物中20%～30%为1-甲基烟酰胺，40%～60%为2-吡啶酮。烟酸缺乏症患者尿中1-甲基烟酰胺和2-吡啶酮浓度下降。当尿中2-吡啶酮/1-甲基烟酰胺的比值＜1时提示烟酸缺乏。此外，烟酸缺乏症患者血浆色氨酸、NAD、NADP的浓度也下降。

6 鉴别诊断

烟酸缺乏症需要和下列疾病鉴别：药疹、日光性皮炎、亚急性皮肤型红斑狼疮、多形性日光疹、天疱疮、迟发性皮肤卟啉病、混合性卟啉症等。迟发性皮肤卟啉病患者有长期饮酒史或化学物质接触史,但无消化道和神经症状，组织病理有特异性。原发性烟酸缺乏症需要同继发性烟酸缺乏症相鉴别。Hartnup病为一种少见的常染色体隐性遗传病，好发于儿童，尤其3～9岁，皮损类似本病的皮损，有光敏感、皮肤异色症及间断性小脑性共济失调。部分AIDS患者也可能出现烟酸缺乏症或者类似烟酸缺乏症的皮损。

7 诊断与治疗

据特征性皮肤表现，临床诊断并不困难。积极寻找病因，并及时纠正，如酗酒者教育其戒酒，神经性厌食者予以心理疏导。视病情轻重予以患者剂量不等的烟酸或烟酰胺。因前者有血管扩张作用，大剂量时患者不易耐受，可口服烟酰胺100～1000mg，4次/d，同时应补充B族维生素（B1、B2、B6、B12）、铁剂及动物蛋白、鸡蛋、牛奶和蔬菜等纠正营养不良。一般烟酰胺开始治疗后的24小时内，皮肤症状逐渐改善。皮炎可根据皮损类型，选择不同剂型的外用药物，如皮肤保护剂、角质松解剂，也可加用遮光剂。腹泻者纠正电解质和注意维持体液平衡。

总之，烟酸缺乏症的临床特征等都证明了它不仅是营养缺乏性疾病，也是光敏性疾病，但有关光敏性致病机理及其作用光谱至今尚未明确，需要更进一步的研究与探讨。

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（本文编辑敖俊红）

第六届川渝皮肤性病学术年会通知

经四川、重庆两地医学会研究决定于2012年1月13～15日在成都召开第六届川渝皮肤性病学术年会，由冉玉平、郝飞教授共同担任主席。宗旨为“面向基层，贴近临床”，邀请国内外知名专家大会演讲；开设继续教育课程；交流常见病、多发病诊治经验；介绍新技术和新疗法、展示疑难、误诊及少见病例等，搭建两地皮肤科医师展示才华、更新知识和信息平台，提高皮肤科医师的诊疗水平。会议继续为川渝两地的年青皮肤科医师提供参会资助（边远、基层、未曾接受过资助者优先）。参会者可获二类继教学分4分。欢迎周边省市及全国同仁参加。欢迎医药厂商赞助。

时间：2012年1月13日（周五）下午报到，当晚7：00起至15日（周日）中午开会，15日下午撤离。

会场地点：成都市沙湾路258号加州花园酒店（电话028-87693035）。

报名及投稿电子邮件地址：sichuanderma@yahoo.com.cn。

联系人及电话：陈龙：13693477918；陈学军：13688146375；李薇：13981905492。

（四川省医学会/重庆市医学会）

Advances in the research of niacin deficiency

WAN Peng-jie，ZHENG Jie
Department of Dermatology, Ruijin Hospital, School of Medicine Jiaotong University, Shanghai 200025, China

Niacin deficiency, also called Pellagra, is not only a nutritional deficiency disorder, but also a primary photosensitivity disorder. This review aims to summarize the up-to-date information of pellagra on epidemiology, etiology, pathogenesis, clinical manifestations, laboratory investigation, diagnosis, differential diagnosis and management.

Niacin deficiency；Niacin；Photosensitivity disorder [J Pract Dermatol, 2011, 4(4):219-222]

R758.4

1674-1293(2011)04-0219-04