精神药物的造血系统不良反应

孙振晓 于相芬 孙波

（山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东 临沂 276005）

精神药物的造血系统不良反应尽管罕见，但有致命危险性，应引起高度重视。为了提高临床的认识，现对精神药物造血系统不良反应的发生率、影响因素、临床表现及精神药物种类与造血系统不良反应的关系作一综述。

1 发生率

精神药物造血系统严重不良反应（粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血等）的发生率为1～2例/(100 000例·年)，白种人、中年人发生率较高，其中导致死亡的比率为8%～17%[1]。

2 影响因素

精神药物造血系统不良反应的发生机制尚不明了，可能与精神药物及其代谢物对骨髓及外周血细胞的直接毒性、药物抑制骨髓的造血功能及通过免疫机制造成血细胞的破坏有关[2-3]。当应用精神药物治疗的患者出现造血系统问题时，应想到可能的影响因素，如继发于营养不良、躯体疾病及其他药物的贫血，应用非甾体抗炎药可使低血小板患者发生造血系统问题的危险性增加；肝脏是合成凝血酶原的器官，肝脏疾病本身可导致血液学异常。另外，部分精神药物可导致肝功能异常而出现造血系统问题[2]。在应用精神药物治疗时，出现下列症状体征应进行全血细胞监测：牙龈出血、胸痛、感冒症状、干咳、呼吸困难、倦怠、乏力、发热、淋巴结病、周身不适、皮肤苍白、皮疹、紫癜、瘀斑、咽炎、口腔炎等[4-5]。

3 临床表现

精神药物的造血系统不良反应的临床类型有粒细胞减少症、粒细胞缺乏症、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少症、紫癜、贫血（再生障碍性贫血、溶血性贫血、巨幼细胞性贫血）、白细胞增多、白细胞减少、血小板增多及血小板功能异常等[2]。其中粒细胞缺乏症和再生障碍性贫血死亡率较高。现将主要类型分述如下。

3.1 粒细胞减少症

粒细胞减少症（granulocytopenia）是指粒细胞计数＜1.5×109/L。常在用药1～2周后发病，其严重程度与药物剂量及用药时间有关，常在停药3～4周内恢复[6]。临床症状包括头痛、高热、咽部肿痛等，血细胞检查可见杆状核增多。当粒细胞计数在（1～1.5）×109/L时，感染不常见，而在（0.5～1.0）×109/L时较常见，低于 0.5×109/L时，可出现严重感染[2]。

3.2 粒细胞缺乏症

粒细胞缺乏症（agranulocytosis）是指粒细胞计数＜0.5×109/L。常在用药3～4周后发病，起病多急骤，老年人及女性发生率高，其发生与药物剂量有关[6]。临床症状包括头痛、高热、咽部疼痛、极度疲乏感、口腔黏膜感染、咽部溃疡、牙龈出血等[2]。严重的肺部感染、败血症、脓毒血症等往往导致患者死亡。由于其起病急骤，不能仅仅依靠血细胞的监测来发现这一问题，严密的临床观察至关重要。一旦发生，应立即停药，消毒隔离，应用足量的抗生素预防和控制感染，加强生命体征监测，支持治疗等，及早应用重组人粒细胞集落刺激因子（rhGM-CSF）可缩短粒细胞缺乏时间，有利于感染的及时控制，使住院时间缩短，降低医疗费用[7]。

3.3 嗜酸性粒细胞增多

嗜酸性粒细胞增多（eosinophilia）是指嗜酸性粒细胞计数＞0.5×109/L。临床症状包括干咳、胸痛、呼吸困难、腹泻、体重减轻、肺炎、颈痛、颈项僵直及中枢神经系统症状等[2]。处理应停用致病药物。

3.4 血小板减少症

血小板减少症（thrombocytopenia）是指血小板计数＜100×109/L。按作用机制可分为骨髓抑制性、免疫性、非免疫性血小板减少症三种类型。患者起病前常有数日、数周或数月的用药史，发病时间因药物和作用机制不同而异，时间短者用药后数小时发病，一般在用药后1～2周发病，时间长者数周甚至数月发病。骨髓抑制性药物多在疗程后期剂量足够时发病，多数免疫性血小板减少症发生在用药24小时至7天以内，少数于数周至数月后发病[8]。临床症状轻者仅表现为皮肤瘀点、瘀斑和黏膜出血，可伴有鼻出血、牙龈出血；症状严重者可有消化道出血、血尿或阴道出血，甚至颅内出血。处理应停用致病药物，应用皮质激素、必要时应用免疫抑制剂、输注血小板悬液，当有感染时，应用抗菌药[9]。

3.5 再生障碍性贫血

再生障碍性贫血（aplastic anemia）是较严重的不良反应，可导致感染和死亡。可分为两种类型：①和剂量有关，是药物毒性作用，达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可逆的。如吩噻嗪类可引起与剂量有关的骨髓抑制。②和剂量关系不大，仅个别患者发生造血障碍，多是药物的特异质反应，常导致持续性再障[10]。精神药物引起者以第二种多见。其诊断标准为：中性粒细胞绝对值＜0.5×109/L；血小板＜20×109/L；网织红细胞＜1%，绝对值＜15×109/L；血红蛋白＜100 g/L[2]。临床症状包括贫血、出血、感染、发热。骨髓穿刺物中骨髓颗粒很少，脂肪滴增多，多部位穿刺涂片呈现增生不良，粒系及红系细胞减少，淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞相对增多，巨核细胞很难找到或缺如[9]。处理除停用致病药物外，尚有输血、皮质激素、粒细胞集落刺激因子、碳酸锂、骨髓移植，当有感染时，应用抗菌药[2]。

3.6 溶血性贫血

溶血性贫血（hemolytic anemia）可分为两种类型：①药物免疫性溶血性贫血，按发病机制可分为三大类：新抗原/免疫复合物型，常在用药数日内发生，停药后数日至数周内溶血缓解；药物吸附/半抗原型，用药7～10天发病，亚急性起病，停药后数日至2周内溶血缓解；自身抗体型，需要长期用药（3～6个月）后产生，常为缓慢轻度溶血，停药后要较长时间（＞1个月）才能缓解溶血。②药物非免疫性溶血性贫血，药物作用于遗传性酶缺陷的红细胞或对异常血红蛋白的影响所致。精神药物引起者以第一种多见[10]。主要表现为红细胞破坏增加所致的贫血、网织红细胞增多。有无黄疸视溶血的程度而异。严重时起病急骤、突发寒战、高热、面色苍白、腰酸背痛、气促、乏力、烦躁，亦可出现恶心、呕吐、腹痛等胃肠道症状，以及明显的黄疸和贫血。重症患者甚至可发生急性肾功能衰竭、心功能不全和昏迷。尿可呈深黄色、棕红色或酱油色的血红蛋白尿，甚至可发生急性肾功能衰竭而表现为少尿和无尿。处理应停用致病药物，加强营养支持，预防感染，应用皮质激素和免疫抑制剂，对症治疗，不宜采取输血治疗[11]。

4 精神药物种类与造血系统不良反应的关系

4.1 抗精神病药与造血系统不良反应的关系[2，6，12-31]

典型抗精神病药的造血系统不良反应主要为粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、白细胞减少、淋巴单核细胞增多及血小板减少症。低效价抗精神病药物较高效价抗精神病药物导致粒细胞缺乏症的比率高。详见表1。

氯氮平是一种非典型抗精神病药物，其引起粒细胞缺乏症的发生率最高。文献报道[32]，氯氮平引起粒细胞缺乏症发生率为0.39%，服用氯氮平治疗患者中，0.013%因粒细胞缺乏死亡。在开始治疗的6～18周发生率最高，大多数病例发生于治疗的前6个月[33]。因此，在应用氯氮平治疗期间应严密观察，定期进行白细胞监测，尤其是在治疗的前6个月，当白细胞计数＜2.0×109/L或中性粒细胞绝对数＜1.0×109/L时，应立即停药[2]。氯氮平导致的嗜酸性粒细胞增多也已引起人们的关注，Chatteron[34]报告氯氮平引起嗜酸性粒细胞增多的发生率为13%，多发生于用药后的3～4周，女性多见。嗜酸性粒细胞及其炎性介质可导致心肌及心肌内膜的损害，当嗜酸性粒细胞计数＞1.5×109/L时较易出现。当嗜酸性粒细胞计数＞3×109/L时应停用氯氮平，在嗜酸性粒细胞计数降至1×109/L前不得再用氯氮平[6]。

其他非典型抗精神病药物如利培酮、奥氮平、奎硫平、齐拉西酮对造血系统的影响较小，但也有引起粒细胞减少及粒细胞缺乏症的报道（表1）[35-37]，在临床应用时不能忽视临床观察及对白细胞的监测。

表1 抗精神病药物的造血系统不良反应表现

4.2 抗抑郁药与造血系统不良反应的关系（表 2）[2，5-6，38-42]

抗抑郁药的造血系统不良反应多种多样，三环类抗抑郁药（TCA）和米氮平可导致粒细胞缺乏症。选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRI）与皮肤青紫和出血有关。SSRI增加中枢神经系统5-HT水平，减少血小板5-HT水平，导致血小板聚集减少。正常情况下，血管的张力通过多种5-HT机制来调节。在血管受损时，血小板释放5-HT，通过5-HT2受体，使受损的血管收缩而封闭，而在未受损的血管通过5-HT1受体而扩张。SSRI抑制5-HT向血小板的再摄取，使血小板的5-HT耗竭，减少血小板的聚集。长期应用SSRI使血小板的5-HT储存减少，导致血小板功能障碍，引起出血[2]。Wessinger等[43]报道服用SSRI的患者消化道出血的危险性增加，并且与下消化道出血的相关性大。Skop等[44]报道了15例SSRIs相关的出血，表现为瘀点、瘀斑、鼻出血、月经过多、内痔出血、溃疡出血和黑便等。可见，对于有凝血障碍病史，特别是血小板减少症或血小板功能异常的患者应用SSRIs应慎重，最好选用非SSRIs类抗抑郁药。在临床应用期间应注意观察和监测。详见表2。

表2 抗抑郁药的造血系统不良反应表现

4.3 抗焦虑药与造血系统不良反应的关系（表 3）[2，6]

苯二氮苫卓类药物所致的粒细胞缺乏症罕见，氯硝西泮和地西泮可引起血小板减少症，地西泮和氯氮苫卓可减少血小板聚集。氯硝西泮还可引起贫血、嗜酸性粒细胞增多、白细胞减少。而非苯二氮苫卓类抗焦虑药，如丁螺环酮、唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆等的造血系统不良反应尚未见报道。详见表3。

表3 抗焦虑药的造血系统不良反应表现

4.4 心境稳定剂与造血系统不良反应的关系 [2，6，45-48]

锂盐可导致白细胞增多和血小板增多，可用于抗精神病药物所致的白细胞减少的治疗[2]。卡马西平可引起致命性的粒细胞缺乏症和再生障碍性贫血，当白细胞计数＜3.5×109/L时应停用[2]。Ozkara等[49]报道服用丙戊酸患者平均红细胞体积和平均红细胞血红蛋白浓度增加，可能与药物对红细胞膜磷脂的影响有关。已有丙戊酸导致粒细胞减少、血小板减少症、巨幼细胞性贫血的报道[50]。Cocito等[51]报道1例患者应用拉莫三嗪治疗23个月后发生巨幼细胞性贫血。加巴喷丁导致白细胞减少的发生率约为1%，当白细胞计数＜3.0×109/L时应停用[52]。详见表4。

表4 心境稳定剂的造血系统不良反应表现

4.5 胆碱酯酶抑制剂与造血系统不良反应的关系

文献报道，多奈哌齐可引起贫血、血小板增多症、血小板减少症、瘀斑和嗜酸性粒细胞增多。他克林导致紫癜的发生率为2%，也有引起粒细胞缺乏症的病例报道[2]。

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