我院2008-2010年乙型肝炎抗病毒药物应用分析

林立敏 胡盈莹 林琴

（福州市传染病医院药剂科，福建 福州 350025）

我院2008-2010年乙型肝炎抗病毒药物应用分析

林立敏 胡盈莹 林琴

（福州市传染病医院药剂科，福建 福州 350025）

目的：了解我院2008-2010年乙型肝炎抗病毒药物使用情况，分析用药趋势。 方法：对我院2008-2010年乙肝抗病毒药物的销售金额、用药频度（DDDs）等进行统计、分析。结果：核苷类似物的销售金额逐年增加，干扰素类逐年减少；三年间阿德福韦酯的销售金额、DDDs排名第一或第二位，且日用药金额（DDC）最低；恩替卡韦仅次于阿德福韦酯，DDC值是核苷类似物中最高；拉米夫定的销售金额、DDDs在三年间没有明显变化；替比夫定占抗乙肝病毒药物年销售金额构成比均低于14.3%，DDDs为4种核苷类似物中最低。结论：核苷类似物在乙肝抗病毒药物临床使用中占绝对优势；临床医师更倾向于选择阿德福韦酯用于抗乙肝病毒的治疗；对于长疗程的核苷类似物，除了要关注药物的疗效、监测乙肝病毒耐药性，还要长期随访病人、监测线粒体毒性相关的不良反应。

抗病毒药物；用药频度；核苷类似物；干扰素；线粒体毒性

慢性乙型肝炎是严重威胁人类健康的一类重大疾病，乙肝抗病毒治疗是乙肝治疗的核心内容，我国在2010年12月对《慢性乙型肝炎防治指南》[1]进行更新，进一步明确了：“抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。”目前临床应用有效的乙肝抗病毒药物包括核苷类似物和干扰素两大类，我国已批准用于治疗慢性乙型肝炎的干扰素有普通干扰素α(2a，2b和1b）和聚乙二醇化干扰素α（2a和2b）；已应用于临床的抗乙肝病毒（HBV）核苷（酸）类似物药物有5种，我国已上市4种，分别是拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯。我院是一所以治疗肝病为主的三级甲等传染病专科医院，本研究对我院2008-2010年两大类抗HBV药物使用情况进行了数据统计、分析，旨在了解药物的应用现状，分析用药特点及发展趋势，为临床合理用药提供参考依据。

1 资料与方法

利用我院网络系统提取2008-2010年全院抗HBV药物的用药品种、用药数量和用药金额进行统计及排序。根据《新编药物学》（第16版，未收载药品以药品说明书为准），并结合临床用药习惯确定各药物的限定日剂量（DDD）。用药频度（DDDs）＝药品的年用量/药品的DDD值，DDDs值可客观地反映该药的使用频率，其值越大，说明此药的使用频率越高，反之，使用频率越低。日用药金额（DDC）＝某药的年销售金额/DDDs，表示患者应用该药的平均日费用，DDC越大，说明患者的经济负担越重[2]。排序比＝某药品销售金额排序/DDDs排序。排序比可在一定程度上反映销售金额与用药人数/次的同步性，比值接近1或等于1，表明同步性良好；比值＜1，表明药品价位较高；比值＞1，则表明价位较低。同一通用名不同商品名的药品合并计算。

2 结果

我院2008-2010年抗HBV药物销售金额的比例见表1；各类抗HBV药物销售金额及构成比见表2；各年度抗HBV药物销售金额排序、DDDs、排序比、DDC见表3。

表1 我院2008-2010年抗HBV药物销售金额占西药总金额的百分比

表2 我院2008-2010年抗HBV药物销售金额及构成比

表3 我院2008-2010年抗HBV药物DDDs、排序比及其DDC

3 讨论

慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。目前临床应用有效的抗HBV药物包括核苷类似物和干扰素两大类，表1显示我院2008-2010年核苷类似物的销售金额逐年增加，2009年比2008年销售金额增加9.28%，2010年比2009年增加37.25%，但核苷类似物占西药总金额的构成比逐年减少，这与我院扩大收治对象、增加经营规模有关；干扰素的销售金额呈现逐年减少的现象，2009年比 2008年销售金额减少 1.25%，2010年比2009年减少1.09%。可见在乙型肝炎抗病毒治疗中，医师更倾向使用核苷类似物，这可能是由于干扰素治疗费用高，且流感样症状、外周血细胞减少、精神异常、自身免疫性疾病等不良反应多，需注射治疗导致患者依从性较差等原因，在一定程度上限制了其使用，并且干扰素对失代偿期肝硬化患者是绝对的禁忌证，还要求患者治疗时丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤10×ULN，血清总胆红素应＜2×ULN。干扰素类药物的优势在于其e抗原转换率较高，有可能使HBsAg转阴，且疗程有限，疗效较持久，不发生病毒耐药，兼有抗病毒及免疫调节作用。核苷类似物对HBV抑制率较高、适应证较广，但对e抗原血清学转换率低，疗程长且不确定，不易停药，长期应用易出现HBV的耐药变异而失去疗效。因此，要针对不同的病人权衡利弊选择干扰素类药物或核苷类似物，研究指出对于e抗原阳性的病人，治疗前HBV DNA的水平、HBV基因型、ALT、性别都是预测其对干扰素是否应答的重要因素[3]。经过预测评价认为对干扰素会有良好应答的病人推荐使用干扰素，因为干扰素治疗的潜在优势是可以抵消其费用高和不良反应多的缺陷；而对于经过预测评价认为对干扰素不应答的病人将给予核苷类似物的治疗，但疗程长且不确定以及长期使用带来的病毒耐药和不良反应是要考虑的。

表2 和表3显示三年间阿德福韦酯的销售金额占据抗HBV药物排名的第一或第二位，DDDs连续三年排名占第一位，其销售金额和DDDs同步性较好，且本药在我院抗HBV的6种药物中DDC最低，反映出临床医师对该药选择的倾向性高。阿德福韦酯是活性药物阿德福韦的前药，临床上推荐其联合拉米夫定治疗对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者，对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗，但长期阿德福韦酯的治疗带来两个主要副作用——剂量依赖的可逆性肾毒性和病毒耐药性，应该引起关注。e抗原阴性和e抗原阳性的患者服用阿德福韦酯五年会有3%和8%出现血清肌酐的轻度升高（血肌酐≥0.5 mg/dL）[4-5]，阿德福韦酯诱导肾毒性的机制可能与多药耐药蛋白4的改变、肾小管上皮细胞线粒体DNA的损伤相关[6]，对于那些有肾功能损害的HBV患者最好要适当调整给药剂量或给药间隔，以减少肾毒性的发生；临床观察发现开始阿德福韦酯治疗4至12个月时有些病人就会出现肾毒性，主要表现为血肌酐的轻微升高和血清磷酸盐的降低，因此对阿德福韦酯长期治疗的患者应定期监测血肌酐和血清磷酸盐水平，当血肌酐大于0.5 mg/dL或血清磷酸盐小于3.0 mg/dL时要及时调整给药剂量。阿德福韦酯治疗5年会有28%的患者出现阿德福韦酯的耐药[4-5]，拉米夫定耐药的患者比一开始就服用阿德福韦酯的病人更容易产生阿德福韦酯耐药。对于人类免疫缺陷病毒（HIV）和HBV混合感染的病人也要慎重使用阿德福韦酯，因为抗逆转录病毒药物剂量不足时容易诱导HIV的耐药株。可见长期随访病人研究阿德福韦酯相关性不良反应是我院临床药师监测药品不良反应的一项重要工作。

恩替卡韦具有很强的抗HBV作用，对HBV DNA复制的开始、逆转录和DNA正链合成等三个阶段具有抑制作用，它是目前核苷类似物中抗病毒作用最强，耐药性最低的药物，其耐药屏障高，一般需要3个位点同时突变才会产生耐药。正因为本药的强效低耐药特点，常是初治患者的首选药物，我院三年间恩替卡韦的销售金额占据抗HBV药物排名的第一或第二位，仅次于阿德福韦酯；DDDs三年排名占据第二位或第三位，但其DDC值是核苷类似物中最高的，由于核苷类似物应用需长期服药，且不能随意停药的特殊性，限制了部分经济困难患者的应用。现有的资料显示，恩替卡韦治疗5年的患者未观察到线粒体毒性或其他严重的不良反应[7]，细胞培养实验也证实恩替卡韦不会诱导线粒体毒性，当与拉米夫定、阿德福韦酯合用时也没有增加线粒体毒性的发生率[8]。但是，对于拉米夫定耐药的患者，长期使用恩替卡韦（每日1.0 mg）会增加恩替卡韦耐药株的产生，病毒学突破发生率明显高于初治患者[9]，因此我国目前也不提倡对拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0 mg的治疗方案，监测恩替卡韦长期治疗的安全性和疗效还是有必要的。对于有肾功能损害的患者，有专家建议减少恩替卡韦的用量或是增加给药间隔，而对于HIV和HBV合并感染的患者不推荐使用恩替卡韦，主要是担心会产生HIV耐药株。

拉米夫定是第一个用于HBV的抗病毒治疗的口服核苷类似物，但该药易产生耐药性，即导致HBV的酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸（YMDD）变异，且随着治疗时间的延长变异发生率增高。三年间拉米夫定的销售金额占据抗HBV药物排名的第三或第四位，DDDs排名占据第二位或第三位，相继上市耐药率低的核苷类似物的使用是限制拉米夫定用量的主要因素，但拉米夫定的不良反应发生率低，安全性类似安慰剂，DDC值在4种核苷类似物中仅次于阿德福韦酯，故仍是一些经济困难患者的选择。替比夫定是第四个批准上市的核苷类似物，其优点是有很强的抑制HBV复制的活性，对HBeAg阳性病人可以加速HBeAg血清转换，停药后持久应答率较高，是美国食品药品监督管理局（FDA）唯一认可的妊娠B类药物。但随着临床的广泛应用发现，替比夫定使用2年会有12.9%的患者出现肌酸激酶（CK）高于正常水平7倍[10]，有17%替比夫定联合聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）的患者出现严重的外周神经肌肉疾病[1]，我院患者在服用该药过程中也出现多例CK升高的不良反应。由表2和表3可见，三年来替比夫定的销售金额构成比都低于14.3%，DDDs排名是4种核苷类似物中最低的，可能与我院临床医师在选择用药时考虑该药所致的线粒体毒性不良反应有关。建议临床在用药中密切监测CK或乳酸脱氢酶，避免严重不良反应的发生。

目前治疗乙肝的干扰素有两种：即α-干扰素和PEG-IFN，由于PEG-IFN在血液中浓度稳定，维持时间长，每周只需注射一次，使用较方便，且不良反应较α-干扰素低，因此美国和欧洲肝病学会制订的《慢性乙型肝炎诊治指南》或《慢性乙型肝炎诊治流程》均建议用PEG-IFN取代α-干扰素，以解决α-干扰素在血液中浓度不稳定、每周需多次注射、不良反应发生率较高和疗效不及PEG-IFN等缺点，目前已成为国际上应用干扰素治疗乙肝的发展趋势。从表3看出，普通干扰素的DDDs值都大于PEG-IFN，还是有一部分患者选择普通干扰素，可能与普通干扰素属于医保品种，而PEG-IFN是进口药物，价格较昂贵，从而限制了PEG-IFN的临床使用。如果能开发国产PEG-IFN，使治疗费用下降，就能充分发挥干扰素的优势，让更多的干扰素适应证患者获得有效的抗乙肝治疗。

可见，抗HBV药物的临床选择除了要个体化给药，关注药物的疗效，还要定期监测，预防不良反应的发生，尤其对于长疗程的核苷类似物更是要长期随访病人、监测线粒体毒性相关的不良反应。

[1] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中国医学前沿杂志（电子版）2011，3（1）：68-72.

[2] 王霞.我院2005-2008年抗HBV核苷类似物应用分析[J].中国药师，2009，12（9）：1316-1317.

[3] Buste EH，Hansen BE，Lau KE，et al.Factors that predict response of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B to peginterferon-alfa[J].Gastroenterology，2009，137(6)：2002-2009.

[4] Hadziyannis SJ，Tassopoulos NC，Heathcote EJ，et al.Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years[J].Gastroenterology，2006，131(6)：1743-1751.

[5] Marcellin P，Chang TT，Lim SGL，et al.Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen positive chronic hepatitis B[J].Hepatology，2008，48(3)：750-758.

[6] Imaoka T，Kusuhara H，Adachi M，et al.Functional involvement of multidrug resistance-associated protein 4 in the renal elimination of the antiviral drugs adefovir and tenofovir[J].Mol Phatmacol，2007，(2)71：619-627.

[7] Han SH，Chang TT，Chao YC，et al.Five years of continuous entecavir for nucleoside-naive HBeAg(+)chronic hepatitis B：results from study ETV 901[J].Hepatology，2008，48(4S1)：705A (abstract).

[8] Mazzucco CE，Hamatake RK，Colonno RJ，et al.Entecavir for treatment of hepatitis B virus displays no in vitro mitochondrial toxicity or DNA polymerase gamma inhibition[J].Antimicrob A-gents Chemother，2008，52(2)：598-605.

[9] Sherman M，Yurdaydin C，Sollano J，et al.Entecavir for treatment of lamivudine-refractory HBeAg+chronic hepatitis B[J]. Gastroenterology，2006，130(7)：2039-2049.

[10] Lai CL，Leung N，Teo EK，et al.A 1-year trial of telbivudine，lamivudine，and the combination in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2005，129(2)：528-536.

Analysis on the Application of Antiviral Drugs for Hepatitis B in Hospital from 2008 to 2010

Lin Limin，Hu Yingying，Lin Qin（Pharmacy Department of Fuzhou Municipal Hospital of Infectious Diseases，Fujian Fuzhou 350025，China)

Objective:To investigate the application of antiviral drugs for hepatitis B in our hospital from 2008 to 2010 and to analyze the tendency of drug use.Methods:The total sales amount and DDDs of the antiviral drugs for hepatitis B in our hospital from 2008 to 2010 were analyzed statistically.Results:In those three years，the sales amount of nucleoside analogues increased but interferons decreased annually，adefovir and DDDs ranked the first or the second with the lowest DDC，entecavir ranked next with highest DDC.The sales amount of lamivudine and DDDs did not change significantly.The telbivudine’s constituent ratio of sales amount per year of antiviral drugs for hepatitis B was lower than 14.3%with the lowest DDDs among the four kinds of nucleoside analogues.Conclusion:Nucleoside analogues took the dominant place in clinical use among the antiviral drugs for hepatitis B，but clinical physicians preferred to use adefovir for the treatment of hepatitis B virus.For the long course of nucleoside analogues，attention should be paid to not only the drug therapeutic effect but also the drug tolerance，and the adverse reactions related to mitochondria toxicity should be monitored.

Antiviral Drugs；DDDs；Nucleoside Analogues；Interferon；Mitochondria Toxicity

2011-07-12）

林立敏，男，主管药师。研究方向：医院药学。

胡盈莹，女，博士，主管药师。研究方向：临床药学、药理学。通讯作者E-mail：celiahyy@126.com