广东省耐多药肺结核预警模型的研究

周琳 钟球 刘永奇 蒋莉 吴惠忠

(1.广东省结核病防治研究所 广州 510630;2.华南理工大学自动化科学与工程学院 广州 510640)

广东省耐多药肺结核预警模型的研究

周琳1钟球1刘永奇2蒋莉1吴惠忠1

(1.广东省结核病防治研究所 广州 510630;2.华南理工大学自动化科学与工程学院 广州 510640)

目的探索建立适合广东特点的耐多药结核病的预警模型,以期为全省乃至全国耐药、耐多药结核病疫情的控制,国家10年规划的顺利实施提供科学、可靠的理论依据>。方法通过利用控制论的理论知识,用加权平均方法对耐多药结核病死亡率、发现率、治愈率等参数进行估计。建立微分方程>。结果使用现实的参数,模拟和衍生基本再生数(R0)的阈值,构建耐多药肺结核病传播动力学模型>。结论耐多药预警模型的构建及指标校正有赖于完善的耐药性监测资料,作为耐多药肺结核预警模型的初探,将为耐多药结核病防治工作的推进抛砖引玉。

结核,肺/预防和控制; 结核,抗多种药物性/预防和控制; 广东省

结核病至今仍是一个严重的公共卫生问题和社会问题。耐多药结核病的出现,使结核病控制变得更为复杂和艰难。据2000年全国结核病流行病学抽样调查(简称流调)资料显示,我国结核分枝杆菌总耐药率为27.8%,按现有196万菌阳肺结核患者估算,我国目前约有耐药肺结核患者54万,其中耐多药肺结核患者(MDR-TB)约20万[1]。耐多药已成为我国结核病控制起主要限制作用的因素[2]。

广东省同样面临耐药、耐多药结核病的挑战。2000年全国结核病流调显示：我省肺结核病人总耐药率为15.3%,其中初治耐药率为14.3%,继发耐药率为18.7%;总耐多药率为8.3%,其中初治耐多药率为8.9%,继发耐多药率为6.3%[3]。我省在2006年就成为第五轮全球基金耐多药结核病防治项目试行地区,对发现的耐多药结核病患者提供免费的抗结核药物治疗,并纳入系统管理,实施规范化的DOTS-Plus治疗和管理。但目前的相关研究多侧重于对该类患者治疗方法的研究,对耐药结核病预警方面的研究还鲜有报道。

所谓预警,就是在事件的因果关系刚有趋势或危害发生时,在一定范围内进行警示和预防的一种机制,其作用是为了控制危害风险。在预警过程中,预警模型的选择是重点。由于目前我国在耐药结核病的控制尚处于探索阶段,未形成完善的监测及防治体系,相关资料及政府投入不足影响了数据库资料的充实,从而影响了Logistic回归模型的建立及论证。我所与华南理工大学自动化科学与工程学院孙振东教授及其团队合作,构建跨学科数学模型。建立了微分方程模型,以探索我省今后耐药肺结核患者的变化趋势。

1 资料和方法

1.1 资料来源 广东省1992—2002年结核病控制资料数据库。

1.2 方法 数学模型是研究结核病的一种重要方法。Kermack和Mckendrick在1927年创立了传染病模型,而第一个结核病传播动力学模型,是由Waaler在1962年创立的,她将人群分为3类：结核病易感者、感染者和结核患者[4-5]。随后又有许多种数学模型被建立和应用到结核领域。大多数的都考虑了耐多药结核病,疫苗,治疗,多肽,外源性感染,感染的过程,控制的策略及合并艾滋病病毒(HIV)感染等。MDR-TB模型的构建是首次尝试,通过模型揭示了耐药和敏感菌的传播动力过程。在文献中对传染病模型又做了向后延伸,如果基本再生数(R0)＜1,那在一个稳定的地方平衡共存一个稳定的无病平衡点。这种现象被首次发现是在HIV感染和(或)艾滋病(AIDS)传播的动态过程中,也存在于外源性再感染结核病模型。这揭示了R0的重要性,在一个完全由典型的易感人群感染组成的群体中,它被定义为预期产生继发性患者数。

2 结果

其中,S、E、IU、IG、IR和R 分别表示易感者、潜伏者、未发现的患者、发现的一般感染患者、耐多药患者和治愈人群。A 表示恢复率;β1、β2、β3分别表示为发现患者、一般感染患者、耐多药患者的传染率;μ是自然死亡率;μD,μ′D,μ″D 代表各自人群的死亡率;(k+k1)表示从潜伏到发病的进化率;其中k1为及时发现率(在2周以内);υ表示从未发现人群到被发现患者的发现率;r1、r2代表对于患者的治愈率;ω表示复发率,从治愈者到潜伏者;σ代表治疗失败率,假定发展为耐多药患者;m、p表示一般患者和耐多药患者的比例。构造的模型见图1。

图1 构造的耐多药模型

根据构造的耐多药模型,了解对耐多药肺结核发生趋势及影响因素,对耐多药肺结核的防控模式提供科学依据,为制定耐多药肺结核预防措施,以及最终降低耐多药肺结核的发病率和病死率提供理论依据。为了解广东省耐多药结核病发病趋势,根据模型绘制出趋势图(图2)。

图2 广东省耐多药结核病发病趋势模型图

图2提示耐多药病例呈现自然增长趋势。图2表示广东省2008年耐多药肺结核病患者约2800例,在目前耐多药结核病控制措施下,至2003年,每年将新发3800例耐多药肺结核患者。由此可见,必须加大耐多药结核病控制干预措施,才能有效控制耐多药结核病。

其次,探讨结核病治愈率和发现率对耐多药结核病控制所起的作用也相当重要,根据构建的模型得出图3。

图3显示当结核病治愈率是80%时,耐多药肺结核病发病例数增长是相对缓慢的。

图3 肺结核患者的治愈率对于耐多药结核病发病数的影响

图4显示当发现率达到90%时耐多药肺结核病发病例数基本变化不大。

图4 肺结核病发现率对于耐多药发病的影响

3 讨论

结核病至今仍是一个严重的公共卫生问题和社会问题。耐多药结核病的出现,使结核病控制变得更为复杂和艰难。我国是全球22个结核病高负担国家之一,同时也是耐多药结核病疫情较重国家之一。据世界卫生组织(WHO)估计,我国耐多药结核病人数占全球的1/4。2000年全国结核病流行病学抽样调查资料也显示,耐多药率达10.7%,其中初始耐多药率为7.6%,获得性耐多药率为17.1%。可见,耐多药结核病防治问题在我国的结核病控制工作中显得日趋重要。因此,我国必须采取积极和强有力的措施,以扭转因耐多药结核所造成的不利于控制结核病疫情的局势。

本研究初期试图通过耐药资料和结核病控制工作的相关资料对影响耐多药结核病流行的相关因素进行分析,建立Logistic回归模型。利用耐药性调查资料对建立的模型进行验证,确定耐多药结核病流行的预警指标,建立耐多药结核的预警指标体系。探索建立适合广东特点的耐药结核病的预警模式。但通过研究发现,相关资料不足影响了数据库资料的充实和模型的建立,Logistic回归模型的预测效果不太理想,因此实现跨学科合作,与华南理工大学自动化科学与工程学院孙振东教授及其团队合作,构建跨学科数学模型,用加权平均方法对耐多药结核病死亡率、发现率、治愈率等参数进行估计,建立了微分方程模型[6-7]。

结核病控制工作的三大挑战是防痨界工作的重点及难点,耐药结核病已经成为全球结核病控制工作面临的严峻挑战。据WHO估计,全球每年新产生耐多药结核病患者约50万例,广泛耐结核病患者约5万例。耐药结核病、尤其是耐多药和广泛耐多药结核病已经成为严重威胁广大人民群众身体健康的传染病,对全球公共卫生构成了巨大威胁[8]。对于耐多药结核病预测预警模型,国内外尚未见到明确报道。本研究建立了适合广东特点的耐药结核病的预警模型,对耐多药结核病的出现进行预测,有针对性的采取有效措施,从而减少耐药结核病的出现,对耐药结核病的早期发现及治疗、全面提升我省结核病的防控水平具有的重要意义。

由于我国耐药结核病防治工作研究开展时间不长,耐药性监测资料、疫情影响因素资料并不完善,对已建立的微分方程模型中的参数进行验证和调试带来一定的困难。耐多药结核病的防治工作是我省乃至我国今后一段时期结核病控制工作的重中之重。通过本研究的实施,笔者意识到：增加政府投入、完善耐多药结核病防治规划及制定诊疗规范、建立耐药监测点是当前迫切需要解决的问题。

志谢：本研究过程承蒙华南理工大学孙振东教授鼎力支持和帮助。

[1]全国结核病流行病学抽样调查技术指导组,全国结核病流行病学抽样调查办公室.2000年全国结核病流行病学抽样调查报告[J].中国防痨杂志,2002,24(2)：98-102.

[2]端木宏瑾.加强对耐药结核病的研究[J].中华结核和呼吸杂志,2000,23(2)：69-70.

[3]钟球,钱明,李建伟,陈启亮,卓文基,江勇,黄树智,陈燕梅.广东省WHO结核病耐药监测研究[J].中国防痨杂志,2001,23(1)：5-8.

[4]Castillo-Chavez C,Song B.Dynamical models of tuberculosis and their applications[J].Math Biosci Eng,2004,1(2)：361-404.

[5]Hethcote HW.T he mathematics of infectious diseases[J].SIAM Rev,2000,42(2)：599-653.

[6]张文彤.SPSS统计分析教程[M].北京：北京希望电子出版社,2002：250-289.

[7]孙振球.医学统计学[M].北京：人民卫生出版社,2002：461-476.

[8]中华人民共和国卫生部.全国结核病耐药性基线调查报告(2007—2008年)[M].北京：人民卫生出版社,2010：6.

Study on the early warning model of multidrug resistant tuberculosis in Guangdong province

Zhou Lin1,Zhong Qiu1,Liu Yongqi2,Jiang Li1,Wu Huizhong1
(1.Anti-tuberculosis Research Institute of Guangdong Province,Guangzhou510630,China;2.College of Automation Science and Engineering,South China University of Technology,Guangzhou510640,China)

ObjectiveTo explore the early warning model of multidrug resistant tuberculosis suit for Guangdong features providing Guangdong province even nationwide with scientific and reliable theory foundation for the MDR-TB control and the implementation of national 10 years plan.MethodsEstablish the differential equation based on cybernetic theory and the assessment of MDR-TB mortality,detection rate and cure rate though weighted mean method.ResultsBuild the MDR-TB transmission dynamical model with the threshold value of stimulated or derived R0 from real parameter.ConclusionThe establishing of warning model of MDR-TB and the indicator adjusting need sophisticated drug resistant monitoring data.As a trying step to MDR-TB warning model,this research did find some clues for the improvement of national MDR-TB control.

Tuberculosis,pulmonary/prevention &control; Tuberculosis,multidrugresistant/prevention&control; Guangdong province

Zhou Lin(gdtb_bg@vip.163.com)

周琳(gdtb_bg@vip.163.com)

1.“十一五”国家重大科技专项(2008ZX10003-007);2.广东省科技计划项目(2009B030801265);3.广东省医学科研基金(C2009017)

2011-02-28)

(本文编辑：范永德)