肥胖及非酒精性脂肪性肝病患者血清内脂素的变化及意义

田忠，李溪源，李异玲，刘金钢

（中国医科大学1.附属盛京医院外科，沈阳 110004；2.第94期临床医学七年制；3.附属第一医院消化内科，沈阳 110001）

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是遗传-环境-代谢应激相关性肝病，常伴发肥胖、2型糖尿病和高脂血症等胰岛素抵抗相关的代谢紊乱，是目前成人原因不明肝功异常的最常见原因，发病率为10%~24%。NAFLD包括单纯性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）、脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）以及脂肪性肝硬化3种类型。随着肥胖以及与之相关的胰岛素抵抗的发生率不断上升，NAFLD逐渐成为发达地区常见的肝病之一。由于NASH有10%的患者在10年后会发展到肝硬化，而且NAFLD对其它肝病也有一定的影响，因此，对NAFLD的研究也越来越受到重视［1］。目前研究表明，NAFLD的发生与多种脂肪细胞因子的异常有关，包括瘦素、脂联素、抵抗素、游离脂肪酸、肿瘤坏死因子、白介素等。本研究分析健康者、单纯肥胖者和NAFLD患者脂肪细胞因子内脂素水平的差异，并进一步探讨其与肝功、血脂、血糖、胰岛素抵抗的关系。

1 材料与方法

1.1 研究对象

经中国医科大学附属第一医院伦理委员会批准，选取2008年10月至2009年6月中国医科大学附属第一医院门诊诊断为NAFLD患者30例（NAFLD组），平均年龄（42.43±4.45）岁，男女比例为1.31∶1，上述患者均符合2006年中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的NAFLD诊断标准［2］。选取同期年龄、BMI与NAFLD组相匹配的肥胖但无脂肪肝者30例（肥胖组），平均年龄（42.57±4.75）岁，男女比例为1.31∶1。健康体检者30例（对照组），平均年龄（41.23±6.15）岁，男女比例为1.5∶1。所有入选者均签署知情同意书。

1.2 人体参数测定

所有研究对象由专人负责测量身高、体质量、腰围、臀围，计算体质指数（body mass index，BMI）［BMI=体质量（kg）/身高（m）2）］、腰臀围之比（waistto-hip ratio，WHR）。

1.3 实验室指标

静脉采血前低脂饮食3 d，禁食8~10 h，次日晨采集空腹时肘静脉血，进行甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷氨酰转肽酶 （gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）测定。稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR）=FBG×FINS/22.5。采用ELISA法检测血清内脂素水平，试剂盒为美国R＆D公司，按照试剂盒说明操作。

1.4 影像学检查

由专门有经验的超声医生进行肝脏彩超检查，NAFLD组符合中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的轻中度脂肪肝的B超诊断标准［2］，而肥胖组和健康对照组肝脏超声正常。

1.5 统计学处理

采用SPSS10.0软件进行统计学分析，数据以x±s表示，计量资料采用方差分析和t检验，相关性分析采用Spearman相关。

2 结果

2.1 一般资料比较

性别比例和年龄分布3组间差异无统计学意义（P＞0.05）。腰臀围比和体质指数在NAFLD组和肥胖组明显高于对照组，2者与对照组之间差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 肥胖组、NAFLD组与对照组一般资料比较Tab.1 Comparisons of general data for obesity，NAFLDpatients and controls

2.2 临床生化指标比较

NAFLD 组 ALT、GGT、TG、HOMA-IR 明显高于对照组，HDL-C水平明显低于对照组，2组间差异有统计学意义 （P＜0.05）。而 AST、Tchol水平在NAFLD组、肥胖组和对照组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。NAFLD组和肥胖组内脂素水平均高于对照组且有统计学意义（P＜0.05），而在NAFLD组和肥胖组之间差异无统计学意义，见表2。

2.3 血清内脂素与各临床指标间的相关性分析。

血清内脂素与性别、年龄、Tchol和AST无显著相关。内脂素与 ALT、GGT、TG、FBG、HOMA-IR、WHR、BMI呈显著正相关（r值分别为0.35、0.423、0.401、0.536、0.559、0.481、0.437，P ＜ 0.01），与 HDLC呈显著负相关（r=-0.408，P＜0.01）。分析显示内脂素与HOMA-IR呈独立正相关（r=0.548，P＜0.01）

3 讨论

目前的研究发现，脂肪组织除了以甘油三酯的形式储存热量外，还具有十分活跃的内分泌功能，主要分泌一些脂肪细胞因子，包括白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、瘦素、脂联素、抵抗素、内脂素等［3］。这些脂源性蛋白具有双重作用，一方面具有免疫调节功能，同时以旁分泌、自分泌的方式调节机体代谢。已有的研究表明：内脂素水平的升高见于肥胖、糖尿病、结直肠癌、类风湿性关节炎等疾病，但关于内脂素与上述疾病的相关性还没有明确［4］。

表2 肥胖组、NAFLD组与对照组临床资料比较（x±s）Tab.2 Comparisons of clinical data for obesity，NAFLDpatients and control（x±s）

目前的研究表明：内脂素具有胰岛素样作用，能降低血糖，参与血糖的稳态调节。其在血浆中的浓度大约是胰岛素的1/10，并且内脂素水平不受食物和血糖水平的调节，体外实验研究表明肿瘤坏死因子α和IL-6能抑制内脂素的分泌［5］。本研究结果表明：肥胖组与健康对照组相比，HDL-C降低，HOMAIR升高，说明肥胖本身作为机体的一种炎症状态，可以引起糖脂的代谢紊乱，而糖的代谢紊乱首先表现为胰岛素抵抗，脂代谢紊乱首先表现为HDL-C水平的降低，而不是甘油三酯和胆固醇的变化。NAFLD组与肥胖组相比，FBG、HOMA-IR、TG升高，2者间差异有统计学意义（P＜0.05），说明在单纯性肥胖的人群，由于胰岛素抵抗，血糖水平升高，过多的甘油三酯在肝内沉积，导致肝细胞损伤，肝脏酶学的改变以ALT、GGT的升高为主。由此可见，胰岛素抵抗一旦出现就应该引起重视，若不能及时控制体质量和饮食，就会导致糖脂代谢紊乱的加剧，NAFLD的发生和进展。

Berndt等［6］研究表明内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT）内脂素RNA的表达与空腹血浆胰岛素水平相一致。Chen等［7］研究表明：2型糖尿病患者血内脂素水平升高，并且与腰臀比密切相关。本项研究结果表明：肥胖组和NAFLD组内脂素水平均升高，与健康对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.05），但是在NAFLD组和肥胖组之间差异没有统计学意义，说明内脂素主要与肥胖有关，它可能并不独立参与NAFLD的发生和进展，可能与前期研究表明的瘦素抵抗和低脂联素血症一起参与了NAFLD的发生［8］。血清内脂素与各临床指标的相关性分析提示：内脂素与性别、年龄无关，而Haider等［9］通过11~16岁人群的研究认为血内脂素水平与年龄相关。Shunsuke等［10］研究表明，内脂素是肥胖儿童内脏脂肪聚集的特异性指标，与VAT独立相关，因此可以用血清内脂素水平来替代具有放射性的CT检查或者昂贵的MRI检查来判定VAT。本研究结果提示内脂素水平与腰臀比不相关，而与胰岛素抵抗指数独立相关，由于HOMA-IR的计算需要检测空腹血糖、空腹血胰岛素，比较繁琐，而内脂素水平不受食物和血糖水平的调节，因此可以用血内脂素的水平来反映胰岛素抵抗，并且可以与其他脂肪细胞因子结合来判定NAFLD的严重程度。

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