粉尘螨滴剂治疗粉尘螨致敏过敏性鼻炎和哮喘的疗效及其作用机制

朱双桂，陈 强，刘建梅，章高平，李 岚，柯江维，朱晓华

(江西省儿童医院，南昌330006)

过敏性鼻炎和支气管哮喘(哮喘)是常见的儿童呼吸道过敏性疾病，两者存在密切关系，常发生于同一患儿。粉尘螨是儿童呼吸道过敏性疾病最常见的致病因素及诱因。为探讨舌下特异性免疫疗法(SLIT)治疗过敏性鼻炎和哮喘的临床疗效及其作用机制，我们进行了相关研究。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2009年8月～2010年6月在我院呼吸科门诊行脱敏治疗的过敏性鼻炎和哮喘患儿30例(观察组)，男19例、女11例，年龄4～14岁、平均 7.73 岁，病程 1 ～3 a、平均1.7 a;其中过敏性鼻炎4例，哮喘12例，过敏性鼻炎并哮喘14例。患儿或符合儿童哮喘诊断标准［1］，为轻度非急性发作期，伴或不伴过敏性鼻炎;或符合过敏性鼻炎诊断标准［2］;变应原皮肤点刺试验粉尘螨抗原阳性，其他过敏原阴性或阳性;过去未用过尘螨提取液治疗。排除免疫缺陷疾病、肿瘤及一直服用β受体阻滞剂者;采血前7 d未用过抗过敏药物，均为规则使用吸入或鼻内皮质类固醇治疗1个月以上效果欠佳者。另选25例健康儿童作为正常对照组，其性别、年龄与观察组有可比性;均无家族及个人过敏性疾病史，近1个月无上呼吸道感染。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 观察组于洗漱后、早饭前将粉尘螨滴剂(畅迪，浙江我武生物科技公司生产)滴于舌下，含1～3 min后吞咽，1次/d;不能自己服药的患儿由家长将药物滴在其舌下，监督其含服1～3 min后咽下。递增期治疗3周，1次/d;第1、2、3周分别用畅迪1、2、3号(其粉尘螨变应原活性蛋白浓度分别为1、10、100 mg/L)，其每周7 d的剂量依次为1、2、3、4、6、8、10 滴。第4 周进入剂量维持期，使用畅迪4号(粉尘螨变应原活性蛋白浓度为333 mg/L)，1次/d，每次3滴，维持治疗24周以上。治疗期间可使用其他对症治疗药物。

1.2.2 临床疗效判定标准 以症状评分判定临床疗效［2］，以治疗前后鼻炎和哮喘症状记分总和计算症状改善百分率。症状改善百分率=治疗前总分－治疗后总分/治疗前总分×100%。症状改善率≥66%为显效，65% ～26%为有效，≤25%为无效。

1.2.3 检测方法 ①皮肤点刺试验:采用丹麦爱尔开—阿贝优公司产变应原皮肤点刺液，按常规操作，15 min后观察结果;阳性对照为磷酸组胺，阴性对照为生理盐水。以变应原风团直径/组胺直径或皮肤指数(SI)判断点刺结果:风团大小与阴性对照相同或SI=0为(－);0＜SI＜0.5为(+);0.5≤SI＜1.0为(++);1.0≤SI＜2.0 为(+++);SI≥2.0为(++++)。②血清IL-17、IL-10检测:采用双抗体夹心ELISA法、上海西唐生物科技公司产试剂盒，检测IL-17、IL-10。③血清粉尘螨SIgE、SIgG4检测:采用双抗体夹心ELISA法、上海鑫乐生物科技公司产粉尘螨 SIgE、SIgG4试剂盒，检测 SIgE、SIgG4。④其他检测:采用全自动血液分析仪检测外周血嗜酸性粒细胞(Eos)计数;法国SDR公司产SDR肺功能仪测定肺功能。

1.2.4 统计学方法 采用 SPSS17.0统计软件，计量资料以±s表示，相关样本不同时间正态分布的资料比较用配对t检验，组间比较用独立样本t检验;非正态分布资料组内比较用Wilcoxon检验。计量资料间的相关性用Pearson直线相关分析，与等级资料间的相关性用Spearman's相关分析。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清 IL-17、IL-10、SIgE、SIgG4比较 见表1。

表1 两组血清 IL-17、IL-10、SIgE、SIgG4比较(±s)

表1 两组血清 IL-17、IL-10、SIgE、SIgG4比较(±s)

注:与对照组及同组治疗前比较，*P ＜0.01;与对照组比较，#P ＜0.05，##P ＜0.01

组别 n IL-17(pg/ml) IL-10(pg/ml) SIgE(μg/L) SIgG4(μg/L)观察组30治疗前 352.70 ±239.38## 65.00 ±44.85## 527.11 ±555.07## 108.61 ± 73.41#治疗后 219.06 ±174.22* 116.42 ±96.93* 450.09 ±436.59 191.83 ±112.39*对照组 25 84.74 ± 63.90 185.02 ±82.56 140.32 ± 70.86 65.88 ± 43.04

2.2 观察组治疗前后外周血Eos计数及肺功能变化 观察组治疗前Eos计数、第1秒用力呼气容积占预计值百分率(FEV1%)、气道阻力分别为(0.88±0.37)× 109/L、(87.16 ± 9.93)%、(119.43 ±35.22)%;治疗后分别为(0.60 ± 0.25)× 109/L、(94.95 ±12.70)%、(85.14 ±25.51)%。治疗前后外周血Eos计数及肺功能指标比较均有统计学差异(P ＜0.01 或 ＜0.05)。

2.3 临床疗效 疗程结束后，观察组显效13例，有效15例，无效2例，有效率93.3%。

2.4 不良反应 治疗期间发生不良反应3例，均为初始服药后口唇搔痒，未经特殊处理均自行缓解。

2.5 相关性分析 治疗前后，观察组血清IL-10与SIgG4均呈明显正相关(r分别为 0.654、0.363，P ＜0.01或＜0.05)，与症状总评分均呈明显负相关(r分别为 －0.794、－0.529，P 均 ＜0.01)。

3 讨论

在欧洲，越来越多的过敏性鼻炎和哮喘患者采用SLIT，包括舌下含服滴剂和片剂，且取得较好临床疗效［3］。本研究显示，畅迪治疗24周后观察组有效率达 93.3%，与国内外报道类似［3，4］;且患儿治疗后肺功能及外周血Eos计数明显改善。肺功能测定是监测哮喘伴或不伴过敏性鼻炎患儿病情变化，评价其特异性免疫治疗疗效的客观且重要指标之一。Bahceciler等［5］研究表明，长期特异性免疫治疗能持续改善气道高反应性，使肺功能达到正常水平。本文观察组治疗后FEV1%明显升高，气道阻力、外周血Eos计数明显下降，与国外报道一致［5］;其不良反应表现为初始服药后口唇搔痒，不需治疗均自行缓解。

目前，很多研究认为SLIT对过敏性鼻炎和哮喘有效，但其作为治疗过敏症的方法仍存在争议，对其治疗过敏性鼻炎和哮喘的免疫学改变及作用机制仍不十分清楚。许多研究证实，调节性T细胞(产生IL-10为主)和Th17细胞(产生IL-17为主)可能参与过敏性鼻炎和(或)哮喘的发病过程。IL-17作为前炎症细胞因子，参与过敏性鼻炎及哮喘的发病过程［6］，IL-10在诱导及维持特异性 T细胞耐受过程中起关键作用。有研究认为，特异性免疫治疗是通过诱导产生IL-10的调节性T细胞而抑制过敏反应［7］。本文观察组治疗前血清IL-17明显高于对照组，IL-10明显低于对照组;提示过敏性鼻炎和哮喘的发病与二者有一定相关性，低水平IL-10可能为过敏性鼻炎和哮喘发生的重要因素之一。

在过敏性疾病中，过敏原SIgE抗体是机体对过敏原免疫反应的重要标志;SIgG4抗体通过免疫治疗后产生，其可阻断过敏原诱导的SIgE及通过抗原递呈细胞抑制过敏原IgE抗体复合物，从而抑制过敏原特异性T细胞反应［8］。因此，SIgE和SIgG4抗体反映机体对过敏原的敏感状态。本文观察组治疗后血清IL-17明显下降，IL-10、SIgG4明显升高，说明SLIT在调节机体免疫系统功能方面起重要作用;其机制可能是通过抑制Th17细胞分化、相关促炎症细胞因子表达、Th2细胞因子产生、Treg活性增强，调节体内Th1、Th2、Th17及Treg细胞间平衡，进而调节机体免疫状态，诱导免疫耐受;同时证实SIgG4在儿童呼吸道变应性疾病中起保护性抗体作用。

IgG4亦称“封闭抗体”，是评估SLIT临床疗效的重要指标;症状总评分反映鼻炎和哮喘症状的改善程度。本文观察组治疗前后血清IL-10与SIgG4均呈正相关，与症状总评分均呈负相关;提示IL-10可能成为评估SLIT临床疗效的重要免疫学标记物，并再次佐证了SIgG4阻断抗体的作用。此外，在过敏原特异性免疫治疗中，IL-10可强有力地抑制SIgE、SIgE产生，增加IgG4产生，调节特异性抗体同型转换，使SIgE反应转向SIgG4为主导型，从而恢复机体的正常免疫过程。

总之，本研究显示过敏性鼻炎和哮喘患儿经畅迪治疗后，其血清 IL-10、SIgG4升高，IL-17、SIgE降低，有效率达93.3%。因患儿免疫治疗时间较短，故对免疫治疗过敏性鼻炎和哮喘的长期疗效及其作用机制有待深入研究。

［1］中华医学会儿科学分会呼吸学组，中华儿科杂志编辑委员会.儿童支气管哮喘诊断与防治指南［J］.中华儿科杂志，2008，46(10):745-753.

［2］中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会，中华医学会耳鼻咽喉科分会.变应性鼻炎的诊治原则和推荐方案［J］.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2005，40(3):166-167.

［3］Penagos M，Passalacqua G，Compalati E，et al.Meta-analysis of the efficacy of sublingual immunotherapy in the treatment of allergic asthma in pediatric patients，3 to 18 years of age［J］.Chest，2008，133(3):599-609.

［4］Calamita Z，Saconato H，Pelá AB，et al.Efficacy of sublingual immunotherapy in asthma:systematic review of randomized-clinical trials using the cochrane collaboration method［J］.Allergy，2006，61(10):1162-1172.

［5］Bahceciler NN，Arikan C，Taylor A，et al.Impact of sublingual immunotherapy on specific antibody levels in asthmatic children allergic to house dust mites［J］.Int Arch Allergy Immunol，2005，136(3):287-294.

［6］杨继芳，刘涛.Th17细胞在变应性鼻炎中的作用［J］.中国现代医药杂志，2009，2(11):27-28.

［7］Yamanaka KI，Yuta A，Kakeda M，et al.Induction of IL-10-producing regulatory T cells with TCR diversity by epitope-specific immunotherapy in pollinosis［J］.J Allergy Clin Immunol，2009，124(4):842-845.

［8］Till SJ，Francis JN，Nouri-Aria K，et al.Mechanisms of immunotherapy［J］.J Allergy Clin Immunol，2004，113(6):1025-1034.