重组人心钠肽治疗急性心力衰竭血流动力学临床研究

栾晓军，王国干，刘文娴，张健，高鑫，毛懿，王岑，张宇辉，白树功

心钠肽是一种主要由心房组织分泌的28个氨基酸组成的多肽类激素［1］，具有扩张血管、利尿利钠、抑制交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用［2，3］。重组人心钠肽是心钠肽的基因重组形式，本研究采用国产重组人心钠肽治疗急性心力衰竭(心衰)，是一项随机、开放、多中心临床试验，旨在评价重组人心钠肽治疗急性心衰患者的血流动力学改变和安全性。

1 材料与方法

研究对象:本研究于2007-10至2008-03连续入选中国两家心血管病中心的48例患者，男性38例(79.2%)，女性10例(20.8%)。入选标准:急性心衰或慢性心衰急性发作;性别不限，年龄≥18～75岁;纽约心功能分级(NYHA)Ⅱ～Ⅳ级;肺毛细血管楔压(PCWP)≥13mmHg;左心室射血分数≤0.40;X线胸片示肺淤血或肺水肿;收缩压＞90mmHg;签署知情同意书。主要排除标准:心原性休克;严重心律失常、限制性或肥厚型梗阻性心肌病、狭窄为主的瓣膜性心脏病;血肌酐＞160 umol/L;转氨酶超过正常值上限两倍以上;血清钠≤125mmol/L或≥160mmol/L;试验期间不能停用硝普钠、脑钠肽、心钠肽者。

试验药品:静脉用重组人心钠肽由深圳国家生化工程技术开发中心研制和开发。稀释液用5%的葡萄糖溶液。

试验设计:本试验为随机、平行对照、多中心临床研究，评价急性心衰患者接受重组人心钠肽治疗后的血流动力学改变及安全性。受试者放置Swan-Ganz导管，并做病史回顾和体检，完成实验室、心电图、X线胸片、超声心动图等检查，停用硝普钠。仅接受急性心衰常规治疗的为对照组(n=12)，接受急性心衰常规治疗的同时给予静脉泵入重组人心钠肽1 h的患者，按给药速率分为0.05 μg/(kg·min)组(小剂量组，n=12)、0.1 μg/(kg·min)组(中剂量组，n=12)及 0.2 μg/(kg·min)组(大剂量组，n=12)。监测用药前和给药后30 min、1 h、3 h及12 h血流动力学参数，包括肺毛细血管楔压(PCWP)、肺动脉收缩压、肺动脉舒张压、心脏指数等。同时记录治疗前后呼吸困难、其他临床症状以及体征的变化。定期测量血压、心率、呼吸频率以及相关的血液生化指标。在用药后7天，对所有受试者进行随访，收集死亡、严重不良事件(血压降低，转氨酶、肌酐、尿素氮升高，血钠降低)等信息。研究过程中发生的不良事件，都进行记录和报告。

疗效评价:采用血流动力学参数评估和临床症状、体征评估。安全性评价包括生命体征、体格检查、实验室检查以及不良事件评估。不良反应程度:轻度，血压＜100/70mmHg、转氨酶升高超过正常值上限1.25～2.5倍、肌酐升高超过正常值上限1.1～1.5倍、尿素氮超过正常值上限1.25～2.5倍、血钠＜135mmol/l;中度，血压＜90/60mmHg、转氨酶升高超过正常值上限2.6～5倍、肌酐升高超过正常值上限1.6～3.0倍、尿素氮超过正常值上限2.6～5倍、血钠＜130mmol/l;重度，血压＜80/50mmHg、转氨酶升高超过正常值上限5.1～10倍、肌酐升高超过正常值上限3.1～6倍、尿素氮超过正常值上限5.1～10倍、血钠＜125mmol/l。本研究临床方案经中国医学科学院阜外心血管病医院伦理委员会批准。

统计方法:计数资料采用构成比描述，计量资料采用平均数±标准差表示。计数资料组间比较采用卡方检验;计量资料组内比较采用配对t检验，组间比较采用调整用药前效应的斜方差分析。所有统计分析采用SAS®9.13统计软件，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

用药前资料:入选时四组患者性别、年龄、身高、体重、体重指数均无统计学差异。

血流动力学参数变化 ①各组用药前后各时间点血流动力学的变化:肺毛细血管楔压小剂量组和中剂量组用药后30 min、1 h和3 h与用药前比较下降，大剂量组在用药后1 h与用药前比较下降，差异均有统计学意义(P＜0.05)。肺动脉收缩压、肺动脉舒张压中剂量组用药后30 min、1 h和3 h与用药前比较下降;肺动脉舒张压大剂量组用药后1 h和3 h与用药前比较下降，差异均有统计学意义(P＜0.05)。心脏指数小剂量组用药后30 min、中剂量组用药后30 min和1 h、大剂量组用药后30 min、1 h和3 h与用药前比较均提高，差异有统计学意义(P均＜0.05)。②不同剂量的三组与对照组用药后血流动力学的变化:中剂量组用药后30 min和1 h比对照组的肺动脉收缩压、肺动脉舒张压下降显著，差异有统计学意义(P均＜0.05)。大剂量组用药后1 h比对照组的心脏指数升高，差异均有统计学意义(P＜0.05)。表1

表1 各组用药前后各时间点血流动力学参数的变化()

表1 各组用药前后各时间点血流动力学参数的变化()

注:与用药前比较*P＜0.05 ＊＊P＜0.01;与对照组比较△P＜0.05。1mmHg=0.133 kPa

对照组(n=12) 小剂量组(n=12) 中剂量组(n=12) 大剂量组(n=12)肺毛细血管楔压(mmHg)用药前 20.5±4.9 22.3±6.0 23.0±7.2 27.2±10.6用药后30 min 18.4±5.7 18.5±6.1＊＊ 17.8±7.4＊＊ 23.8±9.41 h 18.5±7.3 16.9±7.1* 13.5±7.6＊＊ 24.3±10.3*3 h 17.9±6.4 16.6±6.2＊＊ 16.3±7.6＊＊ 21.0±11.012 h 18.0±6.7 21.3±7.1 20.8±7.0 25.1±11.3肺动脉收缩压(mmHg)用药前 44.8±13.6 43.2±14.4 50.6±15.0 58.9±13.4用药后30 min 44.8±13.1 43.0±15.3 40.9±16.5＊＊△ 54.7±15.41 h 44.3±13.0 37.8±14.7 35.3±15.0＊＊△ 53.7±14.53 h 43.6±14.9 42.3±15.1 41.0±16.0* 54.6±16.612 h 44.9±13.6 48.9±14.4 46.6±13.4 56.8±15.1肺动脉舒张压(mmHg)用药前 23.2±8.7 22.3±4.9 26.7±8.7 29.9±9.0用药后30 min 23.8±9.3 20.8±6.9 20.8±8.2＊＊△ 27.5±8.31 h 21.5±8.0 18.2±6.4 17.1±7.1＊＊△ 24.3±9.5＊＊3 h 20.8±8.5 20.0±5.9 20.6±8.9＊＊ 25.0±8.6*12 h 25.1±11.4 25.6±6.7 24.6±8.2 29.5±11.2心脏指数L/(min·m2)用药前 2.5±1.0 1.8±0.5 2.0±0.7 1.7±0.4用药后30 min 2.5±1.1 2.2±0.6* 2.5±1.0* 2.1±0.8*1 h 2.2±0.8 2.2±0.8 2.6±0.5* 2.5±0.8＊＊△3 h 2.4±0.8 2.1±0.5 2.2±0.7 2.1±0.7*12 h 2.1±0.6 1.9±0.5 1.9±0.6 1.9±0.4

临床体征和血生化指标的变化:小剂量组用药后1 h与用药前比较心率减慢［(73.9±17.2)次/分vs(78.3±16.1)次/分］，差异有统计学意义(P=0.036)。大剂量组用药后30 min、3 h、12 h及24 h比用药前呼吸频率(23.1±3.9)次/分均减慢［分别为(20.9±2.4)次/分、(20.9±2.1)次/分、(20.9±3.2)次/分及(20.4±3.0)次/分］，差异有统计学意义(P均＜0.05)。呼吸困难改善情况:4组受试者均没有呼吸困难加重的情况出现;中剂量组、大剂量组各有1例呼吸困难轻度改善，中剂量组有1例明显改善，大剂量组有1例中度改善。食欲不振:中剂量组出现1例，在用药后24 h得以改善，大剂量组出现4例(其中3例于用药后3 h得以改善)。尿量的变化:用药后12～24 h，各组受试者尿量变化无显著性差异(P＞0.05)。用药后24 h，血液生化指标各组均无差异(P＞0.05)。

安全性分析:本试验发生不良事件例数33例(对照组4例，小剂量组5例，中剂量组9例，大剂量组15例)。不良事件程度:轻度30例、中度2例、重度1例。其中大剂量组发生轻、中度不良事件7例(其中尿素氮轻度升高1例，血尿素轻度升高1例，血钠轻度降低1例，轻度低血压1例，中度低血压1例，血肌酐轻度升高1例，转氨酶轻度升高1例)，均与试验用药有关。严重不良事件3例(右颈内血栓形成1例，室性心动过速1例，心原性休克1例)，均为病情严重导致，与试验药物无关。

3 讨论

急性心衰的治疗目标是改善患者症状、稳定血液动力学，血流动力学参数的改善被认为是急性心衰治疗有效的标志［4］。本研究观察了48例急性心衰患者静脉应用重组人心钠肽1 h，结果显示患者可获有益的临床和血流动力学改变。

心钠肽是心房组织受到机械牵张后分泌的激素，是体内自身平衡的一种代偿反应，其有益于心衰治疗的机制有扩张血管，拮抗交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及强大的利尿利钠的作用［5-7］。心衰时虽然内源性心钠肽分泌增多，但相对作用较弱，不足以抵消已激活的交感神经和肾素-血管紧张素系统的作用，加之此时肾脏等局部心钠肽受体的敏感性降低，故生理效应并不明显。因此及时补充外源性心钠肽可以改善心衰患者的症状以及血流动力学状况。本研究证实了重组人心钠肽能够有效降低急性心衰患者的PCWP和肺动脉压，这与重组人心钠肽能扩张血管，降低外周血管阻力，降低心脏前后负荷以及调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统有关。与常规心力衰竭治疗相比，重组人心钠肽起效迅速，降低PCWP和肺动脉压幅度更大，在用药30 min就出现肺PCWP和肺动脉压的显著降低，心脏指数(CI)明显增加。在中剂量时肺动脉收缩压、肺动脉舒张压下降幅度组间比较有显著性差异，说明该剂量用药时血流动力学改善效果更好，这与国外的研究报道相一致［8］。国外的一项研究还显示，重组人心钠肽与硝普钠，多巴酚丁胺、利尿剂相比，能够显著降低左心室舒张末压，但不会引起心率加快，不增加心肌耗氧，也不引起电解质失调［9］。

四组中大剂量组发生不良事件最多，发生2例与试验药物相关的低血压，考虑患者对该剂量的耐受性较差。我们与国外的观点相同，认为心钠肽引起低血压与重组人心钠肽扩张血管的作用有关，国外的一项研究结果［10］也显示低血压的发生还与年龄、急性心梗和左心室射血分数＜0.35有关。但是因为心钠肽的半衰期只有1～5min，停药后能够迅速从体内排出，且心钠肽模拟生理过程的作用机制使它有比较好的生理耐受度，从而减少了不良事件的发生和持续的可能。

本研究尚存在一定的局限性，只入选了48例受试者，样本量较少，而且是评价短期应用(1 h)心钠肽对血流动力学的作用和安全性，该药物长期应用的疗效以及对预后的影响，均需进一步的大样本、随机、对照临床研究验证。

本试验结论:重组人心钠肽能改善急性心衰患者的血流动力学，中剂量组在降低肺毛细血管楔压、肺动脉收缩压和舒张压、增加心脏指数方面疗效明显，且不良事件较少，大剂量组改善急性心衰患者的血流动力学效果好，但不良事件明显增多，因此，认为临床使用0.1 μg/(kg·min)患者的疗效和安全性较好。

［1］Kangawa K，Fukuda A，Matsuo H.Structural identification of betaand gamma-human atrial natriuretic polypeptides.Nature，1985，313(6001):397-400.

［2］Potter LR，Abbey-Hosch S，Dickey DM.Natriuretic peptides，their receptors，and cyclic guanosine monophosphate-dependent signaling functions.Endocr Rev，2006，27(1):47-72.

［3］Sezai A，Shiono M，Orime Y，et al.Low-dose continuous infusion of human atrial natriuretic peptide during and after cardiac surgery.Ann Thorac Surg，2000，69(3):732-738.

［4］Silvers SM，Howell JM，Kosowsky JM，et al.Clinical policy:Critical issues in the evaluation and management of adult patients presenting to the emergency department with acute heart failure syndromes.Ann Emerg Med，2007，49(5):627-669.

［5］Ishikawa C，Tsutamoto T，Wada A，et al.Inhibition of aldosterone and endothelin-1 by carperitide was attenuated with more than 1 week of infusion in patients with congestive heart failure.J Cardiovasc Pharmacol，2005，46(4):513-518.

［6］Hata N，Seino Y，Tsutamoto T，et al.Effects of carperitide on the longterm prognosis of patients with acute decompensated chronic heart failure:The PROTECT multicenter randomized controlled study.Circ J，2008，72(11):1787-1793.

［7］Takahashi R，Uchiyama A，Iguchi N，et al.Effects of continuous venovenous hemofiltration on the pharmacology of carperitide，a recombinant human atrial natriuretic peptide.Circ J，2010，74(9):1888-1894.

［8］Giles TD，Quiroz AC，Roffidal LE，et al.Prolonged hemodynamic benefits from a high-dose bolus injection of human atrial natriuretic factor in congestive heart failure.Clin Pharmacol Ther，1991，50(5 Pt 1):557-563.

［9］Hidaka T，Furuya M，Tani Y，et al.Hemodynamic and neurohumoral effects of carperitide(alpha-human atrial natriuretic peptide)in dogs with low-output heart failure.Nippon Yakurigaku Zasshi，1995，105(4):243-261.

［10］Suwa M，Seino Y，Nomachi Y，et al.Multicenter prospective investigation on efficacy and safety of carperitide for acute heart failure in the‘real world’of therapy.Circ J，2005，69(3):283-290.