正交试验优选竭红跌打巴布剂基质处方Δ

白才堂，吕竹芬，谢清春，黄笑风，邬威尧，苏志伟，符美燕，石婧圆，班俊峰，黄思玉（.广东省药物新剂型重点实验室/广东药学院药物研究所，广州市 50006；.广东河源市卫生学校，河源市 5700；.佛山冯了性药业有限公司，佛山市 58000）

竭红跌打酊是由血竭、红花等10味药组成的复方制剂，用于跌伤、筋骨损伤、积瘀肿痛等证。竭红跌打酊因其酒精含量高达60%，须每日搽2～3次，长期搽用会对皮肤产生副作用，因此对其透皮吸收制剂的开发研究具有重要的意义。

巴布剂被认为是目前中药经皮给药的载药平台之一，也是中药经皮给药制剂产业化的主要剂型[1]。巴布剂是经皮给药系统的一种，是以亲水性高分子材料为基质制成的新型外用贴敷剂，非常适合中药多组分、大剂量的用药特点。与传统中药橡皮膏剂、黑膏药等相比，具有皮肤生物相容性好、载药量大、保湿性好、无致敏作用以及透气性好等优点[2～4]。

本试验拟将竭红跌打酊开发成巴布剂，具体采用正交试验法，以内聚力、初黏力、皮肤追随性、涂展性、均匀性、透布程度为指标，综合评价，对巴布剂基质处方中主要辅料比例进行优化，进而制定制备工艺。

1 仪器与试药

BS224S型电子分析天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司）；CZY-G型初黏性测试仪（济南兰光机电技术有限公司）；涂布器、内聚力测试仪、搅拌装置均由广东省药物新剂型重点实验室自制。

中药提取浸膏由广东省药材新剂型重点实验室自制；甘油、1，2-丙二醇（广州化学试剂厂）；月桂氮酮（广州精细化学工业公司）；聚丙烯酸钠（NP）-700（美国国际特品公司）；甘羟铝（山东仁和堂药业）；酒石酸（天津北联精细化学品开发有限公司）；尼泊金甲酯、尼泊金乙酯（天津天泰精细化学品有限公司）。

2 处方

中药提取浸膏5 g（占处方比例的18.5%），甘油1.2～5 g，高岭土0.5 g，1，2-丙二醇1.2～5 g，氮酮0.3 g，NP-7000.75～2.25 g，甘羟铝0.05～0.15 g，酒石酸0.02～0.04 g，水 8.0～12 mL，尼泊金甲酯0.011 g，尼泊金乙酯0.011 g。

3 制备工艺

据文献报道，处方中各辅料的添加顺序及方式对巴布剂的成型均有影响[5]。现将所有辅料分为3部分。先将NP-700、甘羟铝、尼泊金甲酯和尼泊金乙酯依次加入甘油中混合均匀作为Ⅰ相；酒石酸溶于水中形成Ⅱ相；将中药提取浸膏加入1，2-丙二醇和氮酮溶液中分散均匀，形成Ⅲ相。

制法1:将Ⅱ相一次性加入Ⅰ相时，基质会迅速缩成一团，无法得到均匀的基质。

制法2:将Ⅱ相以12 mL·min-1的速度滴入Ⅰ相，边加边搅拌，滴加完后，一次性加入Ⅲ相，并迅速搅拌均匀。结果，在加入Ⅲ相前可得到均匀的空白基质，加入Ⅲ相后，发现已经成型的基质会分散成许多小的团块，继续长时间搅拌可大部分恢复为均匀的膏体，但会有少量的小团块未分散或黏附于搅拌器中，此法不宜工业化生产。

制法3:先将Ⅰ相与Ⅲ相混合均匀，再将Ⅱ相以12 mL·min-1的速度滴入，边加边搅拌，滴加完后，继续搅拌约15 min，至膏体可拉丝并富有弹性时，即刻涂布，盖膜，背衬朝上，室温放置24 h，封装。所得巴布剂膏体均匀，表面有光泽，此法简单、可行。

4 基质处方单因素考察

4.1 考察指标

以巴布剂的内聚力、初黏力、皮肤追随性、涂展性、均匀性和透布程度为综合考察指标[6，7]。

4.1.1 内聚力测定[7]内聚力测定装置见图1。将3 cm×3 cm的巴布剂贴在垂直不锈钢板上，下端2 cm处挂70 g的砝码，记录巴布剂滑移直至脱离的时间，用秒表记数。

图1 巴布剂内聚力测定装置图Fig 1 Cohesion determination device of cataplasm

4.1.2 初黏力测定[8]参照2010版《中国药典》（一部）贴膏剂黏附力测定法第一法。取供试品3片，置于倾斜角30°倾斜板中央，膏面向上，斜面上部10 cm及下部15 cm用0.025 mm厚的涤纶薄膜覆盖，中间留出5 cm膏面，分别取不同规格的钢球，自斜面顶端自由滚下。供试品中，3片应有2片或2片以上能在测试段上粘住钢球，如有1片不能粘住，再用较小一号的钢球试验，应能粘住；如有1片能粘住，而另2片只能粘住较小一号的钢球，则应另取3片复试。

4.1.3 感官指标[9]①皮肤追随性:取成型巴布剂3片，每次取一片贴于手背，用力甩动10次未脱落者为满分20分；②透布程度:肉眼观察巴布剂涂布与交联反应一定时间后，无透布者为满分20分；③涂展性:抛锚性好，涂布时膏体不断条为满分20分；④均匀性:色泽均匀，膏体表面光洁，无颗粒感为满分20分。

4.1.4 评分标准[10]评分标准见表1。

4.2 交联组分

通过交联组分即高价金属离子与水溶性聚合物，如聚丙烯酸、羧甲基纤维素等形成交联网络结构，可极大地提高巴布膏基质的内聚强度，解决膏体残留和污染衣物等问题[11]。

本研究选取NP-700与国外常用的交联剂甘羟铝组成交联组分，在预试验的基础上固定处方中其他组分的量比，考察NP-700∶甘羟铝＝14∶1，交联组分加入量分别为0.4、0.8、1.6、2.4、3.2 g时巴布剂物理性状的差异。结果，加入量在0.8～2.4 g之间，膏体的涂展性好，无透布现象。根据以上结果，取交联组分加入量为0.8 g，考察NP-700∶甘羟铝＝10∶1、12∶1、14∶1、16∶1、18∶1、20∶1时对结果的影响。结果，随着NP-700比例的增大，膏体交联速度明显加快，比例过大，膏体涂展性差，易断条；比例过小则膏体的抛锚性不好，且易透布。当NP-700∶甘羟铝＝14∶1和16∶1时，膏体的涂展性较好，无透布现象。

表1 评分标准Tab 1 Scoring criteria

4.3 保湿剂

保持巴布剂的高含水量在很大程度上决定了基质的黏着性和药物的释放速度，加入适量的保湿剂可防止基质中水分的挥发。基质中保湿剂的用量范围为10%～60%较合适[12]，目前以甘油和1，2-丙二醇较常用，而以两者的复合体系的保湿效果更佳[13]。预试验结果显示，当保湿剂的用量超过11 g（44%）时，基质较稀，涂展性差。

取保湿剂的用量为10 g，采用甘油和1，2-丙二醇3种不同比例复合体系，分别照“3”项下“制法3”制备6片巴布剂（10 cm×12 cm），置于37℃的恒温箱中10 d，计算累积失水率（累积失水率＝（m0－m1）×100%/m0。式中，m0为巴布剂原重，m1为失水后质量），筛选保湿体系比例。结果，1，2-丙二醇的量越多保湿效果越差，当体系中两者的比例为1∶1时，保湿效果较优。巴布剂失水率的测定结果见表2。

表2 巴布剂失水率的测定结果（n＝3）Tab 2 Results of determination of water loss rate of cataplasm（n＝3）

4.4 水分含量

水是高分子材料溶胀、溶解，并产生黏性的介质，一般中药巴布剂的含水率以30%～60%较适宜[6]。固定处方中其他组分的量，按“3”项下“制法3”，制备5份含水量分别为8、10、12、14、16 mL的巴布剂。结果，当水的用量为14 mL时，膏体较稀，有轻微透布迹象；水量达16 mL时，透布明显。

4.5 pH值调节剂

交联反应一般在偏酸性条件下反应速度较快。但酸性过强时，局部反应过快，导致膏体不易混合均匀，且pH值还应该满足皮肤耐受性的要求。目前较常用的pH值调节剂酒石酸，其常用含量为0.05%～3.0%。按“3”项下“制法3”，分别制备含酒石酸 0.02、0.03、0.04、0.05、0.06 g的巴布剂。结果，以0.02～0.04 g的酒石酸制备的巴布剂，膏体具有充足的涂布时间。

5 正交试验优化处方

根据预试验，确定了影响巴布剂各项指标的4个因素为NP-700-甘羟铝（A）、甘油-1，2-丙二醇（B）、水（C）、酒石酸（D）。通过处方的单因素考察，确定了各因素的3个水平，照L9（34）正交表安排试验。因素水平见表3；正交试验结果见表4；方差分析结果见表5。

表3 因素水平Tab 3 Factors and levels

表4 正交试验结果（n＝3）Tab 4 Results of orthogonal test（n＝3）

表5 方差分析结果Tab 5 Analyses of variance

由表4、表5可知，各因素在取值变化范围内，对膏体的影响程度依次为A＞B＞C＞D，其中因素A对试验结果影响极其显著，因素B对试验结果影响显著，因素C与D对结果影响不显著，故优选工艺为A2B2C3D1，即NP-700∶甘羟铝∶甘油∶1，2-丙二醇∶水∶酒石酸＝1.5∶0.1∶3.8∶3.8∶12∶0.02（15∶1∶38∶38∶12 ∶0.2）。

6 最佳处方的验证

以优选的工艺条件制备3批样品，测定其评价指标，并进行综合评定。结果，以优化工艺条件制备的巴布剂物理性能良好，综合评分高，表明所选工艺合理、可行。验证试验结果见表6。

7 讨论

表6 验证试验结果Tab 6 Results of verification test

本试验重点考察巴布剂基质中几种主要辅料之间的配比对巴布剂的外观和物理特性的影响。以优化处方制备的竭红跌打巴布剂具有很好的表观物理性质，可反复揭贴，贴敷舒适性好，保湿性强。

试验中还发现中药浸膏的稠度、膏体涂布厚度及搅拌速度和时间对膏体也有一定影响。浸膏稠度太大，不易分散均匀，需要将其加热成流动状态，但冷却后很快就会结团，影响膏体含量均匀性；当浸膏稠度为浸膏∶药材＝1∶2时，稠度适宜，可分散均匀。膏体涂布厚度对初黏力有影响，当涂布厚度超过4 mm时，初黏力明显增大。膏体搅拌速度和时间对膏体各指标也有影响，速度大，会增加产生气泡的概率，从而影响表面的光洁度，时间太长会破坏已经形成的交联骨架结构，从而增加透布的可能，以60 r·min-1的搅拌速度，搅拌至膏体可拉丝，拉丝断裂后回弹力强即可涂布。

本试验制备的巴布剂具有良好的皮肤黏附性能，不易脱落，对该巴布剂的体外释放及透皮吸收特性的研究将在下一步的试验中进行考察。

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