4例吡嘧司特钾临床不良反应分析

2011-05-17申国庆刁一平

药学与临床研究 2011年4期

申国庆，刁一平

中国医学科学院皮肤病医院南京 210042

吡嘧司特（Pemirolast）钾是抗白三烯类的平喘药，也是抑制抗原引起的变态反应介质释放药物[1]，其化学名为：9-甲基-3-（1H-5-四氮唑基）-4H-吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮钾（结构见图 1）。 20 世纪 90年代初，日本以治疗过敏性结膜炎和过敏性鼻炎上市，2000年又批准用于防治特异性皮炎药。国产药品于2006年推出，我院2010年用于治疗皮肤过敏。经近1年的临床使用，发现多起吡嘧司特钾片的不良反应，现予报告分析。

图1 吡嘧司特钾的结构式

1 典型案例

案例1 女性患者，73岁，有神经性皮炎史10多年。2011年2月因脚拐处皮肤红肿瘙痒来我院就医，诊断仍为神经性皮炎。给予吡嘧司特钾片（商品名普利敏，江苏飞马制药有限公司，）每日2次，每次1片，同时外用复方咪康唑软膏和醋酸氟氢松擦剂（均为本院自制制剂）。患者首次服用后胃部有不适感，第二天继续服用出现排尿烧灼和胀痛。患者自述似膀胱炎症状，解小便产生恐惧感。该患者有高血压史，长年服用苯磺酸氨氯地平片（络活喜）1天1粒和诺迪康胶囊（中药成分为圣地红景天）1日2次，1次1粒。以往神经性皮炎发作，加服抗组胺药左西替利嗪片，未出现过不适反应。此次出现反应患者疑是吡嘧司特钾片所致。立即停用，为防止发生尿路感染，自行加服头孢氨苄胶囊，1日2次，1次2粒，连服2天，症状逐渐消失。

案例2 女性患者，46岁，有荨麻疹和湿疹史近10年，发作时常服用抗变态反应药和其他药物进行联合治疗，用药情况一直良好。2010年7月皮疹急性复发又来我院就诊，按以往治疗方案，新增了吡嘧司特钾片，每日2次，每次1片；雷公藤多苷片，每日2次，每次2片；复方丹参片每日3次，每次2片；盐酸依匹斯汀胶囊（凯莱止）每日2次，每次1片；外涂中药肤特灵。患者服用上述药物3天后，脸部、四肢和手脚出现红肿。患者认为是吡嘧司特钾片所致（因后3种口服药使用过，无反应），逐自行停用吡嘧司特钾片，6天后红肿完全消退。

案例3 男性患者，57岁，因全身出现红疹，瘙痒难忍，于2010年12月来我院就医，诊断为荨麻疹，给予吡嘧司特钾片每日2次，每次1片。患者当晚服用1片，难以入眠，第二天继续服用，出现严重的失眠，瘙痒亦没有得到有效控制，红疹症状加重，即再来医院就诊。停用吡嘧司特钾片，改服左西替利嗪片，1天1片，后瘙痒和失眠症状得到基本控制。

案例4 男性患者，42岁，因四肢出现红疹，瘙痒难忍，于2010年12月来我院就医，诊断为风疹，给予吡嘧司特钾片每日2次，每次1片。患者首服1片，2小时后红疹没有消退反而扩散至全身，瘙痒剧烈，立即到医院复诊。停用吡嘧司特钾片，改服左西替利嗪片，1日1片，瘙痒症状逐渐减轻。

2 不良反应分析

2.1 吡嘧司特钾片临床出现的膀胱刺激，引起失眠和药疹等不良反应，是该药说明书和文献上没有报道的，并完全不同于抗变态反应介质释放药物常见的嗜睡反应，为这类药品所少见。案例1患者因长期用药具有一定的自我防范意识，发现与原病情不符的症状后能立即停药，及时做了控制感染处理，避免了药物不良反应的加重。对该药的这一反应要引起临床重视，对肾功能不全的患者尤须谨慎使用。

2.2 作为对非抗组胺药用于皮肤过敏治疗，临床研究已证实过敏反应除与体内组胺释放有关外，还与花生四烯酸、白三烯和5-羟色胺等炎性介质的释放有关[2-3]。故此，现临床抗过敏治疗采用抗组胺药的同时，常辅以其他一些抗炎性介质的药物进行联合治疗。吡嘧司特钾片作为这类新药，具有强效的抑制细胞外钙内流及细胞内钙的释放，能抑制磷酸二酯酶活性，升高细胞内环磷腺苷（c-AMP）水平，抑制花生四烯酸的释放和代谢[4]。此外，可以稳定肥大细胞和嗜碱粒细胞的细胞膜，对抗原-抗体反应引起的组胺、白三烯、前列腺素等的释放都有抑制作用，在变态反应性疾病中已逐渐被广泛应用。

2.3 案例2和4服用吡嘧司特钾片后皮疹和瘙痒未止，反而愈加严重，其原因与用药选择不合理有关。该药说明书明确提示，其不同于支气管扩张剂、皮质激素和抗组胺药，是不能使已经发作的症状迅速减轻的药物。这就决定了该药不是抗过敏的首选药物，对已经发作的过敏反应，吡嘧司特钾片不具有单独的控制作用，无法有效阻断和竞争组胺受体，所以会造成过敏反应的加剧。在4个案例中，2例为联合用药，2例为单独用药，发生不良反应症状的时间以单独用药快、联合用药相对要缓。案例2与抗组胺药盐酸依匹斯汀胶囊联合应用，相对皮肤红肿反应时间延缓，最终发生皮肤红肿反应原因是多方面的，而吡嘧司特钾片的主导因素不能排除。

2.4 吡嘧司特钾片虽已上市数年，但说明书中仅提供了健康者口服后1～1.7 h达血药浓度峰值，半衰期为4～5 h，24 h内从尿中排泄总量的 83.5%～89.7%，大部分以代谢物葡萄糖醛酸结合体排出；而临床需要的药物相互作用资料和其他一些参数仍是空白，导致临床联合用药“只能摸着石头过河”，存在一定的用药风险系数。案例1出现膀胱刺激反应是联合用药的问题，还是吡嘧司特钾片口服后，其代谢物从尿液中排除引发的个体刺激反应，还有待更多的资料佐证。但有一点值得借鉴，尽量不将新药随意推荐给中老年患者使用，如使用利大于弊，要详细询问疾病史和日常用药谱，以避免不经意产生合并用药反应，而延误治疗、造成损伤。