重组人血管内皮抑制素联合化疗药物治疗恶性胸腹水的临床研究

郝春艳，路燕燕，岳 莉，张文陆

(辽宁医学院 附属第一医院，辽宁 锦州 121001)

恶性胸、腹水是晚期恶性肿瘤常见的并发症，有时甚至是首发症状。严重影响患者生活质量及生存时间。因此，有效的控制胸腹水，已成为晚期肿瘤患者姑息性治疗的关键措施之一。目前对恶性胸腹水的治疗一般以腔内注入化疗药物和免疫抑制剂为主，但疗效欠佳。

本研究采用恶性胸、腹腔积液内给予重组人血管内皮抑制素(恩度)联合化疗药物进行治疗，以期能够有效的控制恶性胸、腹水，延长患者的生存期，改善生活质量。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2009年4月-2010年11月在我院肿瘤科住院治疗的恶性胸腹水患者72例，其中男39例，女33例，平均年龄28～67岁，Karnofsky(KPS)评分≥60分，无内科化疗禁忌，近1个月内未胸腔内注射。所有患者恶性胸腹腔积液均经脱落细胞证实，采用开放性、非随机方法将所收患者分为恩度联合化疗组(治疗组)38例和单纯化疗组(对照组)34例，两组患者的一般资料具有可比性。见表1。

表1 2组患者的临床资料

1.2 治疗方法

所有病例均经B超定位后胸、腹腔穿刺置中心静脉导管，置管后尽量放尽胸腹水，记录引流量。

治疗组给予顺铂60 mg和5-氟尿嘧啶(5-Fu)1.0 g加入0.9%氯化钠注射液50 mL，胸腹腔注入;0.9%氯化钠注射液100 mL加地塞米松10 mg和利多卡因20 mg，胸腹腔内滴入;恩度(Endostar，山东先声麦得津生物制药有限公司)45～60 mg加0.9%氯化钠注射液100 mL，胸腹腔内滴入。嘱患者每15 min缓慢变换体位1次，以利于药物均匀分布整个胸腔或腹腔，与胸腹膜广泛接触，发挥最佳疗效。对照组除不用恩度外，其它同治疗组。

所有患者用药期间均给予对症支持止吐治疗。3周为一疗程。完成两个疗程以上即可评价疗效。

1.3 疗效观察

治疗前后做检查包括血常规、肝肾功能、心电图、超声定位、胸片或CT等;第2疗程末或第3疗程复查超声、胸片或CT，前后检测方法一致，以便对照评价。治疗期间密切观察临床症状、体征和生活质量等。

1.4 评价标准

疗效按世界卫生组织(WHO)规定的肿瘤化疗的疗效评价标准[1]。完全缓解:积液消失维持4周以上，部分缓解:积液显著减少50%以上并维持4周以上;无效:积液减少不足50%或增加不超过25%;进展:积液显著增加。完全缓解加部分缓解为有效率。

生活质量评价(QOL)参考KPS评分。治疗后KPS评分增加10分为改善，无增加为稳定，减少10分为下降。

对药物的毒性，按WHO抗肿瘤药物不良反应的分级标准[1]，分0～Ⅳ级。详细记录并分析治疗过程中出现的毒性反应，及时评价。

1.5 统计学方法

采用SPSS13.0统计分析软件，计数资料组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 两组患者近期临床疗效比较

治疗组总有效率为78.9%，对照组为41.2%，治疗组总有效率明显高于对照组(P＜0.05)，见表2。

表2 恩度联合化疗药物的近期疗效

治疗组恶性胸水和恶性腹水患者的有效率分别为81.0%和 76.5%;而对照组分别为 42.1%和40.0%，治疗组均明显高于对照组(P ＜0.05)，见表3。说明恩度联合化疗药物胸腹腔注射治疗恶性胸腹水疗效优于单纯化疗。

表3 恩度联合化疗药物对恶性胸水和恶性胸腹水的近期疗效

2.2 生活质量

根据治疗前后KPS评分变化，治疗组改善21例、稳定9例、下降8例，改善率55.26%;对照组改善11例、稳定8例、下降15例，改善率32.35%。治疗组生活质量改善率明显高于对照组(P＜0.05)。

2.3 毒副反应

所有患者均顺利完成联合治疗，耐受好。毒性反应主要为化疗药物引起的1～2级消化道反应和骨髓抑制，经观察或对症处理后未影响治疗，未见恩度相关毒性反应出现，无治疗相关死亡发生。

3 讨论

恶性胸腹腔水是指由肺癌、胃肠道肿瘤或其他部位恶性肿瘤累及胸腹膜或胸腹膜原发性肿瘤所致的胸腹膜腔积液，是晚期恶性肿瘤的常见并发症之一，对恶性胸腹水的治疗主要以局部治疗为主，往往疗效较差。

近年研究表明，肿瘤浸润或转移至胸、腹膜后，血管内皮生长因子(VEGF)水平升高、肿瘤新生血管生成及血管通透性增高等，是导致恶性胸、腹水形成的重要因素[2-3]。Tamsam的研究证实，淋巴回流减少和腹腔内液体增多是恶性腹水形成的主要原因。而腹腔内液体增多则系肿瘤新生血管生成导致总的毛细血管内膜面积增加，以及血管通透性增高所致，血管通透性增高引起腹腔内蛋白浓度升高，导致腹腔内胶体渗透压升高，进而形成大量腹水。这一过程与肿瘤细胞产生的多肽物质，尤其是VEGF和bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)相关。Verheul等[4]的研究表明，恶性胸、腹水中，VEGF浓度明显升高，通过阻滞VEGF，可以减少胸、腹水的形成。国内亦有研究证实，恶性腹水患者VEGF异常升高者达88.9%，经内皮抑素治疗后，VEGF水平下降≥25%者较下降＜25%者在治疗有效率、生活质量改善方面均有明显提高[5]。上述研究证明，VEGF对恶性胸、腹水的形成起着重要的作用，抑制VEGF的活性是治疗恶性胸、腹水的重要靶点之一。

重组人血管内皮抑制素可通过特异性的抑制新生血管内皮细胞迁移，调节肿瘤细胞VEGF表达等多个途径控制肿瘤新生血管生成，而且对内皮细胞迁移产生影响，诱导内皮细胞凋亡，调节细胞的生长周期，抑制肿瘤血管网的形成，从而具有抑制肿瘤生长迁移的作用最终对患者产生治疗作用[6]。Ohta等[7]研究表明携带肿瘤细胞的大鼠用VEGF抗体处理后，肿瘤的扩散程度、胸腔积液的形成受到抑制，其肿瘤血管和肿瘤细胞的自分泌运动因子更少。

抗VEGF代表一种新的以减少血管渗漏为目标的治疗理念。重组人血管内皮抑制素作为直接靶向内皮细胞的血管形成抑制剂，能够抑制肿瘤血管的生成[8]，在体外研究表明对肺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤等多种肿瘤有效。

本研究表明，胸腹腔内灌注恩度治恶性胸腹腔积液，疗效较好。推测可能通过抗VEGF机制来发挥作用，不仅可抑制VEGF活性来抑制胸腔积液的形成，还可对抗肿瘤细胞分泌VEGF，降低血管通透性，从而抑制胸腹腔积液的生成。

重组人血管内皮抑制素用于恶性胸、腹水的治疗是可靠、安全、可行的，它为恶性胸腹水的治疗提供了一种新的思路和手段，值得进一步探讨。

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