晚期前列腺癌治疗药——Zytiga<br/>

晚期前列腺癌治疗药——Zytiga

2011-05-01王晓琳

药学研究 2011年7期

王晓琳

(山东大学齐鲁医院，山东济南 250012)

2011年4月28日，美国食品药品管理局(FDA)批准了Zytiga(abiraterone acetate，乙酸阿比特龙酯)作为治疗晚期前列腺癌的新药，与泼尼松联用治疗既往曾接受过紫杉醇的化疗方案治疗且去势治疗无效的转移性前列腺癌患者。Zytiga是肝药酶CYP2D6的抑制剂，这种酶在睾酮的生成过程中起着重要作用。

通用名:Abiraterone acetate

商品名:Zytiga

英文化学名:17－(3－pyridyl)androsta－5，16－dien－3beta－ol acetate

中文化学名:17－(3－吡啶基)雄甾－5，16－二烯－3beta－乙酸酯

分子式:C26H33NO2

结构式:

1 作用机理

乙酸阿比特龙酯(Zytiga)在体内转变成阿比特龙，一种雌激素生物合成抑制剂，抑制17 α－羟化酶/C17，20－分解酶(CYP17)。该酶在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达，是雌激素生物合成所必需的。

CYP17催化两种顺序反应:①孕烯醇酮和黄体酮在17 α－羟化酶活性下转变成17 α－羟基衍生物;②在C17，20分解酶活性作用下分别接着形成脱氢表雄酮(DHEA)和雄甾烯二酮。DHEA和雄甾烯二酮属于雄激素类，并且是睾酮的前体。阿比特龙对CYP17的抑制也可能导致肾上腺增加盐皮质激素的生成。

雄激素敏感的前列腺癌对治疗的回应是减少雄激素的水平。雄激素丧失了治疗作用，包括用促性腺激素释放激素(GnRH)激动药或睾丸切除术进行治疗，减少睾丸中雄激素的生成，但是这不影响肾上腺或在肿瘤中雄激素的生成。

在Ⅲ期临床试验的安慰剂对照组中，Zytiga减少了患者血清中睾酮和其他雄激素的含量。对于监测Zytiga对血清中睾酮水平的影响是不必需的。

血清中前列腺特异性抗原(PSA)水平的变化可以观察，但是没有发现对临床病人有什么帮助。

2 药代动力学

给予乙酸阿比特龙酯后，阿比特龙和乙酸阿比特龙酯的药代动力学已经在健康课题和转移性去势抵抗前列腺癌(CRPC)患者中已经进行了研究。在体内，乙酸阿比特龙酯转化成阿比特龙。在临床研究中，超过99%的分析样本中乙酸阿比特龙酯血浆浓度在可探测水平之下(＜0.2 ng·mL－1)。

吸收:转移性CRPC患者口服乙酸阿比特龙酯之后，达到最大血浆阿比特龙浓度的中位时间是2 h。与单独给予1000mg剂量的乙酸阿比特龙酯比较，在稳定状态下通过一个2倍曝光量(稳定状态AUC)可以观察到阿比特龙的蓄积。

转移性CRPC患者每天1000mg的剂量下，Cmax和AUC的稳态值(平均数 ±SD)分别是(226±178)ng·mL－1、(1173±690)ng·h·mL－1。在250 ～1000mg的剂量范围内，从剂量比值可以观察到没有较大的偏差。

当乙酸阿比特龙酯和食物一起给予时，阿比特龙的全身性曝光量是增加的。当乙酸阿比特龙酯与低脂肪食物(7%脂肪，300 cal)一起给予时，阿比特龙Cmax与AUC0～∞分别增加大约7倍和5倍;当乙酸阿比特龙酯与高脂肪食物(57%脂肪，825 cal)一起给予时，阿比特龙Cmax与AUC0～∞分别增加大约17倍和10倍。在食物含量与组成方面进行正常范围内的变化，进食时给予Zytiga可能会致使增加和增强可变的曝光量。因此，给予剂量的Zytiga之前至少2 h和之后至少1 h应该没有食物被耗尽。当用水服药时，Zytiga片剂应该被吞咽。

分布与蛋白结合:阿比特龙与人血浆蛋白、白蛋白和α－1酸性糖蛋白有很高的结合率(＞99%)，稳定状态分布容积(平均值±SD)为(19669±13358)L。体外研究显示，临床有关的浓聚物中，乙酸阿比特龙酯和阿比特龙不是P－糖蛋白(P－gp)的底物，乙酸阿比特龙酯是P－gp的一种抑制剂，还没有其他传递蛋白的研究。

代谢:口服14C乙酸阿比特龙酯片剂后，阿比特龙被水解成阿比特龙(活性代谢物)。转化有可能是经过酯酶(还未鉴别)活性，不是CYP介导的。在人血浆中阿比特龙的两种主要循环代谢产物是阿比特龙硫酸盐(无活性)和N－氧化阿比特龙硫酸盐(无活性)，大约占各自曝光量的43%。CYP3A4和SULT2A1是N－氧化阿比特龙硫酸盐生成的相关酶，SULT2A1是阿比特龙硫酸盐生成的相关酶。

排泄:转移性CRPC患者中，血浆中阿比特龙的平均半衰期(平均值±SD)为(12±5)h。口服14C乙酸阿比特龙酯后，大约88%的放射性剂量随粪便排出，大约5%随尿液排出。在粪便中的主要化合物是未改变的乙酸阿比特龙酯和阿比特龙(分别约为口服剂量的55%和22%)。

3 动物毒理学与药理学

在13周与26周的小鼠试验研究和13周与39周的猴子试验研究中，根据AUC，乙酸阿比特龙酯约为人临床曝光量一半的情况下，循环的睾酮水平出现下降。结果，雄性和雌性生殖系统、肾上腺、肝脏、脑下垂体(仅小鼠)和雄心乳腺等器官的重量和毒性降低。在生殖器官的这种变化与乙酸阿比特龙酯的抗激素类药理学活性一致。在小鼠给予剂量＞50mg·kg－1·d－126周时出现剂量依赖性增加(根据AUC，是人临床曝光量的1.14倍)。在39周的猴子试验研究中，高剂量下(根据AUC，是人临床曝光量的2倍)没有出现剂量依赖性。经过一个4周的恢复期后，联合使用乙酸阿比特龙酯的其他毒性全部或部分消除。

4 临床研究

在先前接受过化学治疗包括多西他赛的CRPC病人中，利用随机法、安慰剂对照法、多中心Ⅲ期临床试验对Zytiga的效能和安全性进行评价。1195名患者被随机地以2∶1的比例分别给予Zytiga(口服，每日1次，剂量为1000mg)与泼尼松(口服，每日2次，剂量5mg)联合使用(n=797)或者安慰剂加泼尼松(口服，每日2次，剂量5mg)一起使用(n=398)，患者随机地选择，继续接受治疗直到病有所进展(在病人基数/最低数之上PSA有25%的增加，与诊断记录确定的X线照片进展和症状或临床进展)，开始新的治疗、不能接受的毒性或停药。先前接受过酮康唑治疗前列腺癌和有肾上腺或脑下垂体障碍的患者被排除在该试验之外。

在两组之间根据统计学和基线疾病特征对患者进行了平衡，平均年龄是69岁(范围:39～95)，人种分布是93.3%白种人、3.6%黑种人、1.7%亚洲人和其他1.6%。89%的患者登记了一个0～1分的ECOG体力状态评分，45%的有一个≥4分的短暂疼痛详细目录评分(病人报告在过去24 h最严重的疼痛);90%的患者发生骨转移和30%的出现内脏累及;70%的患者有疾病进展的X线照片影像，30%有PSA单独的进展;70%的患者先前接受过一种细胞毒素的化学治疗法，30%的接受过两种治疗方法。

552名患者死后进行了中间时期前的诊断记录分析，结果说明，与安慰剂组比较，接受Zytiga治疗的患者的总存活率在统计学上有显著性变化(见表1与图1)。当775名患者(最终分析的死亡编号的97%)死亡时，进行了一个最新的生存分析，这次分析的结果与中间时期的分析结果是一致的(见表1)。