复方鳖甲软肝片联合西药治疗慢性乙型肝炎 150例

王喜梅 河南省洛阳东方医院消化科(洛阳 471003)

复方鳖甲软肝片是由鳖甲、冬虫夏草、黄芪、党参等 l1种名贵药物提取精制而成的中成药,具有软坚散结、化瘀解毒、益气养血等功效。阿德福韦酯胶囊是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前体药物,属新一代抗HBV药物,口服后可迅速被水解为阿德福韦而发挥抗病毒作用,耐受性好,不易出现耐药[1]。本文就复方鳖甲软肝片联合阿德福韦酯对于慢性乙肝患者 HBVDNA水平及血清 IL-2、sIL-2R、 IL-4、TNF-α的影响做一探讨。

临床资料 150例慢性乙型肝炎患者均为 2009年 1月至 2010年 l2月我院门诊及住院患者。其中男性 118例,女性 32例,年龄 21～ 60岁 ,平均 42.6岁。诊断符合 2000年中华医学会西安会议修订《病毒性肝炎防治方案》标准[2]。

治疗方法 150例患者均口服阿德福韦酯胶囊(国药准字:H20080497),1次 /d,10mg/次 ,早晨空腹口服;复方鳖甲软肝片(国药准字:Z19991011),3次 /d,每次 4片,疗程为 48wk,治疗期间不使用其他抗病毒与免疫调节药物。

观察项目 观察治疗 48周患者 HBV-DNA载量、血清 IL-2、 slL-2R、 IL-4、 TNF-α;并于治疗期间监测肾功能、尿常规、血常规以及乙肝五项,即患者肝肾功能、血常规 4w检测一次,HBV-DNA、乙肝五项血清学指标 12wk检测一次;另设健康对照组 30例,分别于空腹状态取血测血清 IL-2、SIL-2R、IL-4、TNF-α。

试剂与仪器 HBV荧光定量采用美国 ABI公司生产的 7500型荧光 PCR系统,诊断试剂盒为上海科华生物有限公司商品化产品;用酶联免疫双夹心(ELISA)法检测血清 IL-2、 sIL-2R、 IL-4、 TNF-α的含量,试剂盒由北京邦定泰克生物公司提供,anthos2010酶标仪由奥地利 anthos公司生产;肝肾功能采用长光医疗 CG-300全自动生化分析仪检测;乙肝 5项血清标志物采用美国雷杜 RT-6000检测。

检测方法 患者每次空腹静脉采血做相应各项检查。抽取患者空腹静脉血 3mL,4h内分离血清,4℃保存,12h内进 HBV-DNA检测。 HBV-DNA的测定严格按照试剂盒说明书进行。

统计学方法 用 SPSS15.0软件进行统计分析,数据均采用(±s)表示,治疗前后患者 HBV-DNA载量、血清 IL-2、sIL-2R、IL-4、TNF-α水平的比较采用 t检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

治疗结果 治疗前后 HBV-DNA载量比较 治疗后,CHB患者 HBV-DNA载量平均值为 3.41±0.84,较治疗前明显下降,差异显著,P＜0.01;而且治疗后 HBV-DNA载量不同分段的患者例数较治疗前均明显减少,P ＜ 0.05,见表 1、表 2。

表1 治疗前后 HBV-DNA载量比较(±s)

表1 治疗前后 HBV-DNA载量比较(±s)

与本组治疗前比较,△P＜0.01;病毒载量为 HBV-DN A拷贝数的对数值。

组别 时间 n HBV-DNA载量治疗组 治疗前 150 7.25±1.22治疗后 150 2.91±0.84△健康对照组 30 1.98±0.33

表2 治疗前后 HBV-DNA病毒载量分段百分率比较

治疗前后血清 IL-2、sIL-2R、IL-4、 TNF-α的含量比较 治疗后,患者血清 IL-2较治疗前明显升高,P＜0.05,sIL-2R、IL-4、TNF-α的含量较治疗前显著降低,P ＜0.05。 见表 3。

表3 治疗前后血清 IL-2、sIL-2R、IL-4、 TNF-α的含量比较 (±s)

表3 治疗前后血清 IL-2、sIL-2R、IL-4、 TNF-α的含量比较 (±s)

与本组治疗前比较,▲P＜0.05;△ P＜0.01。

组别 时间 IL-2(pg/mL) sIL-2R(U/mL) IL-4(pg/mL) TN F-α(pg/mL)治疗组 治疗前 39.54±6.11 712.33±59.62 89.20±11.02 169.48±20.03治疗后 71.02± 10.08△ 371.21±45.66△ 55.17±7.44▲ 97.59± 15.55△健康对照组 82.36± 12.00 309.88± 36.19 34.23± 5.11 90.23± 16.05

安全性评价 患者在用药 48周内未出现血清肌酐的异常升高及过敏等不良事件的发生。

讨 论 慢性乙型病毒性肝炎是一个渐进性的病理发展过程,目前普遍认为是由病毒、肝细胞和机体免疫系统互相作用的结果,以细胞外基质增加为特征,最终可导致肝硬化和肝功能衰竭。研究表明,当 HBV侵入人体后,IL-2的产生能力及机体对 IL-2的反应能力降低,同时激活 T细胞、B细胞和巨噬细胞表达高亲和性的 IL-2R,未与 IL-2R结合的膜脱落入血浆,即为sIL-2R。sIL-2R是一种重要的免疫抑制物质。有文献显示,急性、慢性、重型肝炎患者的 IL-2水平均有不同程度的下降,且慢性、重型肝炎患者下降更为显著[3];IL-4是 Th2细胞产生的抗炎因子,TNF-a主要由巨噬细胞产生,均有抗感染、抗肿瘤、引起炎症反应的生物学作用。肝病活动期,抗炎因子 IL-4被激活,IL-4水平较正常明显升高,HBV病毒感染,能诱导肝细胞合成大量 TNF-a[4]。近年来检测 HBV感染者的常用指标是 HBV-DNA定量检测,从基因水平反应患者体内HBV病毒的复制情况,同时结合免疫血清学指标进行综合判断。

治疗方面,新一代抗 HBV药物阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物,在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐及脱氧腺苷三磷酸(dAT P)与多聚酶结合位点竞争性结合,从而抑制 HBV-DNA多聚酶、对拉米夫定耐药的 HBV-DNA多聚酶活性,还可与腺苷酸竞争性掺入病毒 DNA链,终止 DNA链合成以抑制病毒复制[5]。其抗病毒的疗效已得到前期药效学和全球大规模临床试验的证实,可使患者获得病毒学、肝脏生化功能和组织学的改善[6]。复方鳖甲软肝片主要成分是鳖甲、三七、黄芪、冬虫夏草及连翘等,具有软坚散结、益气养血、化瘀解毒等功效。动物实验结果显示,复方鳖甲软肝片能提高巨噬细胞功能,有明显阻断和抑制肝纤维化的作用,能溶解吸收已经产生的肝纤维并抑制贮脂细胞的活动,减少胶原蛋白合成,增强机体免疫力,促进肝细胞恢复改善肝内环境,有效预防向肝硬化方向转变的作用。本研究发现,阿德福韦酯与复方鳖甲软肝片联合用药可以增加乙肝患者血清中IL-2的含量,从而刺激免疫效应细胞增殖及诱生γ-干扰素,降低 sIL-2R,显著抑制 HBV-DNA的复制,同时抑制 IL-4等 Th2型细胞因子的分泌,改善 Th1/Th2功能失衡状态,可明显纠正慢性乙型肝炎患者肝脏生化功能和减轻 HBV的复制活动,防止病情迁延难愈。

[1] Zeng M,Man Yao Geta1.A double blind randomized trial of adefovie diFlivoxil in chinese subjects with HBeAgpositive chronic hepatitis B[J].Hepatology,2006,44(2):108-1 16.

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[3] Pawlowska M,Halota W,Smukalska E,ct a1.Serum IL-2and sI2R COncentrafionin childrenwith chronic hepatitis B[J].PolMerkurLkarski,2005,18(103):33-35.

[4] Sheron N,LauJN,HofmannJ,et al.DOse dependent increase in plasmainterleukin-6 afterrecombinanttumor necrosis factor infusion in hunans.Clin Exp Immunol,1990,82:427-428;

[5] Patrick M,Ting-Tsung C,Seng GL,et al.Adefovir dipivoxil:the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J]Engl J Med,2003。348(9):808-816.

[6] 曾民德,茅益民,姚光弼,等.阿德福韦酯治疗 HBeAg阳性的中国慢性乙型肝炎患者 52周的多中心临床研究[J].中华传染病杂志,2005,23(6):387-394.