不同剂量辛伐他汀对慢性缺血性心脏病合并阵发性心房纤颤C反应蛋白及心电图的影响研究

罗廷福，文琼秀，游建林，龚武田

心房纤颤 (简称房颤)有较高的发病率、致残率和病死率，对社会健康构成了很大的威胁。房颤易引起脑卒中或体循环栓塞以及心力衰竭，且随年龄增加危险性也增加，如何预防房颤成为国内外学者研究热点。近年来，尽管房颤的导管射频消融和外科治疗均取得了较快的进展，但方法还远未臻完善，药物治疗仍然是目前房颤治疗的基石。近年来，他汀类药物经研究发现有预防房颤发生和减少阵发性房颤发生的作用。本研究通过观察不同剂量的辛伐他汀对慢性缺血性心脏病合并阵发性房颤病人窦性节律的维持作用的影响的同时，对C反应蛋白、心电图的影响，探讨他汀类药物对房颤预防及治疗的影响和机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009年10月—2010年10月在我院收治住院的慢性缺血性心脏病合并阵发性房颤患者，均行体格检查、胸部X线片、心电图、动态心电图检查。所有患者均符合下列3条入选标准且不包含任何1条排除标准。入选标准:(1)慢性缺血性心脏病诊断标准:全部患者均符合1979年国际心脏病学会和协会及世界卫生组织制定的《缺血性心脏病的命名及诊断标准》［1］。(2)阵发性房颤诊断标准:房颤反复发作，每月至少1次，每次发作持续时间最短不小于30min，最长不超过7d，且能自行转复，房颤均经心电图或动态心电图证实。 (3)心功能 (NYHA分级)≤III级。排除标准:(1)可逆因素造成的房颤:包括近期 (2个月内)急性心肌梗死、急性心肌炎、电解质紊乱、未经治疗的甲状腺功能亢进以及由于电生理检查或心胸外科手术等引起的房颤。(2)左心房内径 (LAD)≥55mm;Ⅱ度以上房室传导阻滞;病态窦房结综合征;高血压;血脂异常;慢性肺部疾病;肝肾功能不全;恶性肿瘤等。

76例阵发性房颤患者中，男42例，女34例，年龄52～87岁，病史2d～3年。有12例服用抗心律失常药 (胺碘酮、普罗帕酮)，服药病人连续用药时间均未超过30d，停用抗心律失常药物2周后进入试验，无他汀类药物禁忌证。将76例病人随机分为空白对照组 (未服辛伐他汀)(n=19)、辛伐他汀10mg/d组 (n=19)和辛伐他汀20mg/d组 (n=19)辛伐他汀30mg/d组 (n=19)。4组患者的性别、年龄、LDL－C、HDL－C、房颤病程、LAD、左心室射血分数、收缩压、舒张压等指标具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 给药方法 所有病人阵发性房颤自行转复后，给予慢性缺血性心脏病常规治疗药物的基础上，不同剂量辛伐他汀组病人分别给予辛伐他汀 (杭州默沙东制药有限公司生产)10mg/d、20mg/d、30mg/d晚间顿服;对照组则未给予辛伐他汀。总疗程24周。进入试验的病人每2周电话随访1次，每4周门诊随访1次，期间如病人出现心悸、胸闷、头晕等症状则立即与医生联系，并做心电图、动态心电图检查，了解治疗后心房纤颤复发或窦性心律的维持情况。门诊随访时复查心电图，测定血电解质，观察不良反应。

1.2.2 所有患者进入试验时均抽血检测C反应蛋白及血脂，每四周门诊随访时检测血清C反应蛋白。抽取晨起空腹条件肘静脉血5ml，以0.129moL/L枸橼酸钠1:9抗凝，3000r/min离心10min，收集上清液，冷冻保存，待测。其中超敏C反应蛋白 (hs－CRP)测试方法为免疫比浊法，测试范围0～10.0mg/L，试剂为芬兰Orion诊断公司产品。

1.2.3 所有入选患者分别在服药前和治疗第24周时记录心电图变化，记录心电图时所有病例都是窦性心律，无任何心律失常发生，在安静平卧位下记录12导联体表心电图，纸速50mm/s，增益1mV/cm，取基线平稳、图形清晰的心动周期，测量P波最大时限 (P wave maximum time，Pmax)及P波最小时限 (Pwaveminimum time，Pmin)，每次测量导联数不少于8个，每个导联测量3个P波，取平均值作为该导联的P波持续时间，并记录P波离散度 (Pwave dispersion，Pd)(Pd=Pmax－Pmin)。

1.3 观察指标 24周内心房纤颤复发的病例数及次数，并观察高敏C反应蛋白、P波离散度、P波最长时限、血脂等在治疗前后的变化。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行处理，计量资料以(±s)表示，采用配对t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后血脂变化的比较 治疗24周后，与治疗前比较，不同剂量的辛伐他汀组，LDL－C水平有下降且有统计学意义 (P＜0.05)，且LDL－C下降幅度与服用辛伐他汀的剂量呈正相关，但是，不同剂量的辛伐他汀组治疗后的HDL－C水平与治疗前比较，仅在30mg/d的辛伐他汀组，HDL－C具有统计学意义上的升高 (P＜0.05，见表1)。提示辛伐他汀降低LDL－C作用明显，而升高HDL－C的作用较弱。

2.2 治疗后窦性心律维持率 不同剂量的辛伐他汀组维持窦性心律的病例数在治疗24周时明显高于对照组 (P＜0.05)。且随着辛伐他汀剂量的递增，窦性心律的维持例数也相应的递增。同时，随着辛伐他汀剂量的增加，房颤的发生次数也在相应地减少 (见表2)。

2.3 心电图指标的变化 24周时不同剂量的辛伐他汀组与治疗前比较，P波离散度、P波最长时间明显减小 (P＜0.05)，但治疗后不同剂量的辛伐他汀组的P波离散度、P波最长时间的差异无统计学意义。而对照组在治疗前后，上述指标无明显变化 (见表1)。提示辛伐他汀有减少P波离散度、P波最长时间的作用。

2.4 高敏C反应蛋白的变化 24周时不同剂量辛伐他汀组与治疗前比较，高敏C反应蛋白的表达明显降低 (P＜0.05)，且与辛伐他汀剂量呈负相关。而对照组在治疗前后，高敏C反应蛋白的表达无明显变化。提示辛伐他汀有降低C反应蛋白的作用，具随着剂量的增加，降低C反应蛋白的作用相应增加。

表1 各组治疗前后hs－CRP、Pmax、Pd、LDL－C、HDL－C变化比较(±s)Table1 Comparison of hs－CRP，Pmax，Pd，LDL－C，HDL－C in four groups

表1 各组治疗前后hs－CRP、Pmax、Pd、LDL－C、HDL－C变化比较(±s)Table1 Comparison of hs－CRP，Pmax，Pd，LDL－C，HDL－C in four groups

hs－CRP(mg/L)Pmax(ms)Pd(ms)LDL－C(mmol/L)HDL－C(mmol/L)19±0.17治疗后 3.14±0.15 119.3±12.7 45.3±7.2 2.37±0.19 1.18±0.19辛伐他汀10mg/d组 治疗前 3.20±0.14 125.6±13.3 50.3±10.5 2.38±0.18 1.21±0.17治疗后 1.76±0.08 108.1±11.7 40.7±6.8 1.94±0.16 1.26±0.21辛伐他汀20mg/d组 治疗前 3.19±0.20 125.9±13.4 50.4±8.3 2.35±0.24 1.17±0.19治疗后 1.25±0.09 105.4±12.3 39.3±6.9 1.87±0.19 1.29±0.23辛伐他汀30mg/d组 治疗前 3.24±0.18 124.9±13.2 51.2±9.1 2.43±0.21 1.19±0.21治疗后 1.08±0.06 103.2±12.6 37.5±6.7 1.79±0.17 1.3对照组 治疗前 3.22±0.13 125.2±13.1 50.6±10.1 2.41±0.16 1.2±0.24

表2 治疗后各组阵发性房颤再发的比较〔n(%)〕Table2 Comparison of clinical effect in four groups

3 讨论

他汀类药物又称羟甲基戊二酸单酰辅酶A(hydroxy－3－methylglutaryl coenzyme A，HMG－CoA)还原酶抑制剂，其阻滞胆固醇合成、治疗高胆固醇血症的作用已被临床广泛应用，近年来随着一系列大规模随机临床试验的揭晓，他汀类药物的非降脂作用逐渐被认识，其中抗心律失常作用更是备受关注。

近年多项研究证实，他汀类药物能够显著降低具有某些特定临床特征的房颤的发生率，如Dernellis等［2］研究了80例阵发性房颤患者，40例给予安慰剂 (安慰剂组)，40例给予阿伐他汀 (治疗组)，随访4～6个月，结果显示:治疗组阵发性房颤的发生次数明显小于安慰剂组，治疗组有26例(65%)没有发生房颤，而安慰机组仅有4例 (10%)，两组比较差异有统计学意义。上述研究结果提示给予阿伐他汀治疗能明显减少阵发性房颤的发生。Young－Xu等［3］对449例稳冠心病患者平均随访了5年，其中59%的患者服用了他汀类药物治疗，结果发现52例患者在随访期间发生了房颤，使用他汀组较未使用组发生房颤的风险显著降低〔优势比 (0R)0.48，95%CI 0.28～0.833〕，经校正年龄、高血压、左心室收缩功能、心力衰竭、急性缺血事件、基线胆固醇水平、胆固醇水平变化等影响因素后，此显著性仍然存在 〔(OR)0.37，95%CI0.18～0.76〕。由此看来他汀类药物可能有预防慢性稳定型冠心病患者房颤发生的作用。我们的研究也表明，对缺血性心脏病合并阵发性房颤病人，辛伐他汀可以减少阵发性房颤的复发次数，增加窦性心律的维持率，同时，该作用效果与辛伐他汀的剂量呈明显相关关系。

他汀类药物对房颤的预防作用可能涉及很多机制，如抗氧化、抗纤维化、抑制基质金属蛋白酶，从而消除心律失常产生的基础;改善自主神经系统反应，对抗交感神经系统激活，以及抑制内皮素的产生等机制有关［4］。但确切机制目前尚不明确。

目前有研究认为他汀类药物可以抑制细胞致炎，通过减低急性期蛋白如白介素－6(IL－6)及C反应蛋白 (CRP)水平，抑制补体系统，抗氧化，增加内皮细胞一氧化氮 (NO)释放，减少中性粒细胞与内皮细胞相互作用等抗炎机制，抑制心肌细胞的变性和纤维化，从而抑制房颤引发的心房重构。Kumagai等［5］将20只狗随机分为阿托伐他汀组和对照组，建立无菌性心包炎致心律失常模型，阿托伐他汀组术前1周开始服用阿托伐他汀〔2mg/(kg·d)〕至研究结束，对照组未予他汀类药物干预，术前及术后2d分别测两组血清CRP水平、房颤持续时间、心房有效不应期 (AERP)及房内传导时间，结果发现术前两组各项参数差异无统计学意义，而术后2d阿托伐他汀组较对照组CRP水平显著降低 〔(0.76±0.05)mg/L VS(1.17±0.13)mg/L，P=0.01〕，房颤持续时间显著缩短 〔(177±57)s VS(534±189)s，P＜0.01〕，AERP明显延长 〔(138±6)ms VS(130±6)ms，P＜0.01〕，房内传导时间明显缩短 〔(46±30)ms VS(51±5)ms，P＜0.01〕。提示阿伐他汀可能通过抑制炎症预防房颤的发生。Shiroshita－Takeshita等［6］将房性心动过速 (400次/min)的狗分别给予辛伐他汀、维生素C、复合维生素CE治疗，结果发现维生素C组和复合维生素CE组的心房有效不应期缩短，房颤的发展无变化，但是辛伐他汀组的房颤持续时间缩短和有效不应期延长，提示他汀类可能通过抗炎作用抑制房颤引发的心房重构而削弱房颤的进展。临床研究中也发现，阿伐他汀治疗组高敏C反应蛋白 (hs－CRP)在电复律之后48h下降明显 〔(0.282±0.146)mg/L VS(0.256士0.13)mg/L，P=0.02〕，但在未用他汀的对照组差异无统计学意义 〔(0.28±0.08)mg/L VS(0.27±0.06)mg/L，P=0.09〕，提示他汀类药物减少房颤的发生可能与其抗炎作用有关［7］。我们的研究也表明，辛伐他汀同样具有降低C反应蛋白作用，且随着剂量的递增，降低C反应蛋白的作用也在不断的增强，提示辛伐他汀在减少缺血性心脏病合并阵发性房颤病人的房颤发生率及增加窦性维持率的作用的同时，还具有抑制组织炎症的作用，且与辛伐他汀的使用剂量呈明显相关关系。

同时，我们还观察了辛伐他汀对P波离散度及P波最长时限的影响，辛伐他汀治疗24周时，P波离散度、P波最长时间明显减小，但治疗后不同剂量的辛伐他汀组的P波离散度、P波最长时间的差异无统计学意义，提示辛伐他汀有减少P波离散度、P波最长时间的作用，减少了心房电活动传导不均一性和非连续性，使心房电活动传导均一和稳定，但与剂量无相关性。

因此，通过本研究，我们可认为，辛伐他汀在抑制组织炎症的同时，也可能通过改善了心房的电重构，从而减少房颤的发生率及增加窦性心律的维持率。

1 Nomenclature and criteria for diagnosis of ischemic heart disease.Report of the Joint International Society and Federation of Cardiology/World Health Organization task force on standardization of clinical nomenclature［J］.Circulation，1979，59(3):607－609.

2 Dernellis J，Panaretou M.Effect of C－reactive protein reduction on paroxysmal atrial fibrillation ［J］.Am Heart J，2005，150(5):1064.

3 Young－ Xu Y，Jabbour S，Goldberg R，et al.Usefulness of statin drugs in protecting against atrial fibrillation in patients with coronary artery disease［J］.Am JCardiol，2003，92(12):1379 －1383.

4 冉玉琴，浦介麟.非离子通道阻滞剂的抗心律失常作用［J］.中华心血管病杂志，2009，2:187.

5 Kumagai K，Nakashima H，Saku K.The HMG－CoA reductase inhibitor atorvastatin prevents atrial fibrillation by inhibiting inflammation in a canine sterile pericarditismode ［J］.Cadiovasc Res，2004，62(1):105－111.

6 Shiroshita－Takeshita A，Schram G，Lavoie J，et al.Effect of simvastatin and antioxidant vitamins on atrial fibrillation promotion by atrialtachycardia remodeling in dogs［J］.Circulation，2004，110(16):2313－2319.

7 Siu CW，Lau CP，Tse HF.Prevention of atrial fibrillation recurrence by statin therapy in patients with lone atrial fibrillation after successful cardioversion ［J］.Am JCardiol，2003，92(11):1343 －1345.