边缘系统参与耳鸣相关负性情绪发生的研究进展

倪嘉俞，李 圆

(杭州师范大学附属医院 耳鼻咽喉科，浙江 杭州 310015)

在人群中，有10%～15%的人患有慢性耳鸣，6%～25%的受影响者称生活受到干扰。在耳鸣患者中，特别是疼痛、注意力集中问题、抑郁、易怒、睡眠障碍和强烈的焦虑等这些问题颇为严重，甚至可以导致患者自杀。既往研究显示，分别运用耳鸣致残量表(tinnitus handicap score THI)、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)使耳鸣严重程度和焦虑抑郁量化，可以明显发现THI评分和负性情绪呈正相关。而耳鸣的病因及机制复杂，过去一直认为大部分耳鸣是耳蜗病变的结果，有自发性耳声发射、Edge理论和不和谐理论。目前研究表明，中枢系统也参与了耳鸣的产生和维持，其中边缘系统参与了耳鸣的发生和调节。

1 边缘系统与耳鸣相关负性情绪的联系

1.1 边缘系统与耳鸣 运用水杨酸的耳毒性建立耳鸣模型已成为普遍的研究方法。有学者发现水杨酸可使海马区表达促肾上腺皮质激素释放因子1型受体(corticotropin-releasing factor-1 recaptor，CRF1R)，且注射时间与CRF1R的产生呈正相关，而促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin-releasing factor，CRF)和CRF1R位于边缘系统。还有学者造模后发现，耳鸣组纹状体伏隔核的多巴胺浓度显著上升，认为伏隔核参与了耳鸣的发生和维持。针对耳鸣模型，研究者可以认为耳鸣患者体内的神经内分泌发生了改变，而许多神经内分泌激素的波动是由于边缘系统造成，因此为边缘系统参与耳鸣的理论提供了最直接的证据。

1.2 边缘系统与负性情绪 边缘系统是情绪产生的物质基础，边缘系统的重要组成包括：海马结构、海马旁回及内嗅区、齿状回、扣带回、乳头体以及杏仁核。对边缘系统解剖构成及功能的研究发现：海马参与学习和记忆；杏仁核 ( amygdala) 作为边缘系统的重要组成部分，是产生、识别、调节情绪(尤其是恐惧) 的中心部位，是一个由 13个大小不等的核团组成的复合体，通常又被称为杏仁核复合体；前额叶皮层( prefrontal cortex，PFC) 是调节认知、行为的重要高级神经中枢，且在相关情绪疾病中如抑郁症，各个组分之间功能连接(functional connectivity， FC)会发生改变。因此，边缘系统可能是参与耳鸣相关的负性情绪的关键。

2 边缘系统相关脑区的异常功能连接

2.1 功能性磁共振成像 近年来，对耳鸣中枢机制的研究越来越多。研究发现耳鸣患者的脑区活性与正常人不同，表现为增强或降低，不同脑区之间的功能连接也表现为异常。而功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)已经被作为探究耳鸣各脑区功能连接改变的常规方法，它可以显示大脑各个区域内血液氧合状态及血流量变化所起的 MRI 信号的微小变化。其空间分辨率和时间分辨率均较高，且不具放射性，可对同一患者重复检查而无明显危害，适合神经活动的时空分析和脑的高级功能研究。目前这种无创技术已被广泛应用于多动症、帕金森、阿尔茨海默病、精神分裂症等。这将有助于我们研究耳鸣患者的大脑半球各部分之间功能连接及其变化。

目前，研究静息态下脑区活动的分析方法种类丰富，较多见的有基于体素的形态学测量(voxel-based morphometry，VBM )、独立成分分析(independent component analysis，ICA)、度中心性(degree centrality，DC)、低频波振幅(amplitude of frequency，ALFF)、局部一致性(regional homogeneity，ReHo)等。

2.2 边缘系统相关脑区与听觉皮层的异常功能连接 人的听觉皮层位于大脑颞叶上回，是最高级的听觉中枢，因此既往有多份研究表明耳鸣患者颞叶的一些脑区活动增强，如颞中回、颞上回、颞横回。除此之外研究还发现，耳鸣患者扣带回的活性显著高于对照组，在岛状核、杏仁核、尾状核、内侧前额叶皮层等脑区活动也有明显增强，可能是由于传入信息的减少导致对边缘系统的抑制作用减弱，进而使其活动上升。

Chen 等通过水杨酸的耳毒性建立耳鸣模型，利用fMRI显示脑区功能连接性改变。研究结果显示耳鸣组杏仁核相比健康对照组，耳鸣组ALFF值增加且听觉皮层和杏仁核之间的功能连接也增加，并且耳鸣组的听觉网络和杏仁核之间的静息状态功能连接性高于对照组。这均可说明耳鸣患者的听觉皮层与杏仁核之间存在着异常功能连接。同时，进一步发现耳鸣伴抑郁患者的杏仁核与前额叶皮质、扣带回、颞回、体感视觉皮层的功能连接降低，认为杏仁核与以上脑区功能连接的下降可能和负性情绪产生相关。

另一方面，Chen 等证实dmPFC(背内侧前额叶皮质)与听觉皮层的连接性增高，dmPFC也被认为与情绪调节和注意力有关。因此，dmPFC和听觉皮层之间功能连接的增加也许可以解释为何耳鸣患者存在听觉过度感知。当对在耳鸣上产生了过多的注意力以后，会增加患者对负性情绪的感知。

最新一篇研究中，Besteher等着重研究了耳鸣患者、健康人群、精神疾病患者的脑区结构差异，采用VBM分析方法，两两比较脑结构差异，并进行全脑体素分析，以此得出有差异的脑区包括左侧海马旁回、右侧额上回、右侧小脑等。在此种分析方法基础上，已有研究将有差异的脑区选为感兴趣区域(region of interest，ROI)，例如杏仁核作为ROI，比较杏仁核与其他脑区的功能连接(functional connectivity，FC)，以此来验证耳鸣伴有抑郁症状，可能是由于杏仁核和大脑皮层之间的功能耦合异常引起的假说。

以上结果均表明，耳鸣患者的听觉皮层和边缘系统相关脑区存在异常的功能活动，且听觉皮层和边缘系统相关脑区存在异常的功能连接，不仅为中枢机制参与耳鸣提供了强有力的证据，而且进一步证实了负性情绪和耳鸣的相关性。

3 边缘系统的作用

3.1 转化放大作用 在对急性耳鸣向慢性耳鸣发展的既往研究中，认为边缘系统参与了转化，提出边缘系统—皮层环路在转化为慢性耳鸣过程中导致的负性情绪(焦虑、抑郁、恐惧等)发挥了重要的作用，这个环路由前额皮质、杏仁核和海马区域等组成。可以认为，边缘系统引起耳鸣的负性情绪，并且使负性情绪产生了记忆及强化作用，进一步加深耳鸣的痛苦，放大耳鸣的症状，导致环路式的恶性循环。有研究者发现耳鸣患者的杏仁核及海马的区域性脑血流(regional cerebral blood flow, rCBF)明显增加,提示活性增强。杏仁核与恐惧产生有关，海马与记忆编码有关，因此可以解释耳鸣患者产生恐惧，海马使恐惧进行记忆强化。也有研究者观察到耳鸣患者扣带前回的活性增强， Mirz 等通过 PET观察到耳鸣患者前额叶皮层的部分脑区(右侧额中回)活性增强。而 Beard则发现在给失代偿型耳鸣患者施行前额叶切断术后,虽然耳鸣响度未见明显改变,但患者的负性情绪明显缓解。这些现象均可推测杏仁核、海马、扣带回、额叶皮层均在负性情绪发生发展中发挥了作用。

3.2 适应作用 同样，在研究神经可塑性机制时发现，长期耳鸣患者(Those who have had tinnitus for a long period of time，LTIN，耳鸣>1年)与短期耳鸣患者(Those recently diagnosed with tinnitus，RTIN，耳鸣 <1年)相比，RTIN组后扣带回和岛叶激活更强，LTIN组额叶激活更强，而LTIN组THI评分相对于RTIN组却略有改善。THI评分改善体现了耳鸣感知被日益习惯化，因此额叶很有可能有助于耳鸣患者对情绪的控制，避免被负性情绪过多影响；相反，扣带回和岛叶极有可能与耳鸣最初情绪的产生相关。然而在慢性耳鸣患者中负性情绪严重程度稍有不同，因此长期耳鸣的患者的痛苦是否有所减轻及减轻的相关机制，需要研究人员开展更多更大样本量的研究。

4 小结

大量文献研究中所采取耳鸣患者及其对照组的数量过少，存在一定误差。而且耳鸣患者具有特异性，例如年龄、病程长短、焦虑程度、耳鸣严重程度、是否伴有听力损失等变量无法精确控制，因而相类似的研究会出现结果不一致甚至相反的情况。在今后的研究中提醒研究者要扩大样本量，尽可能控制变量。不同的研究所采用的分析方法和统计学方法存在差异，例如上文所提到的VBM、ICA、DC、ALFF、ReHo等，多重比较分析设置的值大小，因此得出的差异脑区结果不尽相同。

耳鸣的严重程度和负性情绪呈正相关，而边缘系统是产生情绪的部位，通过fMRI证实边缘系统确实参与了耳鸣的发生和维持，并且是产生负性情绪的重要场所。耳鸣与边缘系统的神经内分泌活动密切相关，同时年龄和性别也是影响负性情绪严重程度的重要因素，年龄越小、女性更容易造成抑郁的发生，因此及早干预对耳鸣的治疗很重要。

耳鸣与边缘系统存在密切的相关性，而对耳鸣的治疗目前无有效的措施，常见的有音乐疗法、药物疗法、针灸、低频重复经颅磁刺激等，但疗效存在很多争议，尚没有一个很好的统一。由于负性情绪是耳鸣患者的主要症状之一，如对患者进行心理上的干预治疗，也不失为一个很好的缓解方法。因此研究边缘系统在耳鸣中的作用机制非常必要，边缘系统将成为治疗耳鸣特别是减轻负性情绪方面的可能靶点。