硫酸钙人工骨填充良性骨肿瘤刮除后骨缺损愈合情况的临床研究

杨勇昆，徐海荣，牛晓辉

临床研究

硫酸钙人工骨填充良性骨肿瘤刮除后骨缺损愈合情况的临床研究

杨勇昆，徐海荣，牛晓辉

目的分析硫酸钙人工骨填充良性骨肿瘤刮除后骨缺损的愈合情况，探讨人工骨在骨肿瘤切除重建中的作用。方法自2005年12月至2008年3月，应用Osteo Set硫酸钙人工骨移植治疗72例原发良性骨肿瘤，其中随访资料完整的47例。根据术后随访期X线片所见评估人工骨降解、吸收和骨愈合生长情况，评估38例含脱钙骨基质（demineralized bone matrix，DBM）和9例未含DBM硫酸钙人工骨的愈合情况，研究植骨量对愈合情况的影响，同时采用肌肉骨骼肿瘤协会（Musculoskeletal Tumor Society，MSTS）功能评分评价关节功能。结果47例患者获3～55个月随访，平均随访时间16.3个月。均有人工骨颗粒与宿主骨间隙变模糊以及颗粒间变模糊，平均用时3.1（1～6）个月；42例完全吸收，用时4.2（1～12）个月；27例重新塑形，用时7.3（3～17）个月。人工骨愈合良好39例（83.0%），未出现不愈合病例。含DBM硫酸钙与不含DBM硫酸钙人工骨植入患者的愈合率分别为89.5%和77.8%。植骨量≤5 mL组愈合率95.6%，用时6.8（3～12）个月；植骨量＞5 mL组愈合率79.2%，用时5.5（3～17）个月。对两组愈合率、愈合时间进行比较，差异无统计学意义（Z=-0.100，P=0.920；Z=-0.650，P=0.516）。MSTS功能评分平均28.8分。术后2例出现伤口不愈合。结论对于良性骨肿瘤切除后骨缺损的重建，硫酸钙人工骨愈合效果满意，是一种安全、有效的移植材料。

骨肿瘤；刮除术；骨移植；骨重建；硫酸钙；骨代用品；愈合

多数良性骨肿瘤外科刮除后预后较好，因此骨缺损的有效重建显得尤为重要。自体骨移植、异体骨移植等传统方法能够获得较为满意的临床效果，但有一定的局限性。近年来，随着骨组织工程学的发展，多种人工骨移植材料逐步应用于骨缺损修复，如生物陶瓷、生物玻璃、有机聚合物和纳米材料等，其中应用较多的包括羟基磷灰石（hydroxyapatite，HA）、β-磷酸钙（β-tribasic calcium phosphate，β-TCP）、硫酸钙（Osteo Set）等，但对于人工骨材料的应用效果和愈合情况的研究，目前还缺乏较多病例的临床报道。我们采用Osteo Set硫酸钙人工骨修复良性骨肿瘤刮除后骨缺损，观察人工骨的愈合过程和临床效果，探讨人工骨在骨肿瘤切除后重建中的应用价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

自2005年12月至2008年3月，应用Osteo Set硫酸钙人工骨连续治疗72例患者。入选标准：诊断为原发良性骨肿瘤，病灶位于四肢骨，初次手术治疗。病例资料来源于北京积水潭医院骨肿瘤科患者资料库，收集内容包括患者年龄、性别、就诊时间、术前检查、肿瘤部位、病理诊断、术后随访影像学资料、人工骨植入量等。共筛选资料完整、获得随访者47例。

其中男28例，女19例。年龄8～68岁，平均25.2岁。常规行X线、CT及MRI等检查，影像学资料明确显示病变部位骨质、骨髓、软组织受累情况及病灶边界。病灶部位分布：股骨22例，胫骨14例，肱骨7例，桡骨2例，跟骨2例。病理类型：骨纤维结构不良11例，孤立性骨囊肿10例，软骨母细胞瘤10例，骨样骨瘤2例，非骨化性纤维瘤5例，动脉瘤样骨囊肿2例，骨巨细胞瘤3例，内生软骨瘤3例，良性纤维组织细胞瘤1例。

1.2 人工骨

Osteo Set人工骨（wright医疗技术公司，美国）主要成分为硫酸钙，颗粒直径3.0～4.8 mm。其中含 53%脱钙骨基质（demineralized bone matrix，DBM）人工骨38例，不含53%DBM人工骨9例。

1.3 手术方法

患者术前均未接受化疗、放疗等特殊治疗。根据完整的影像学检查，对位于不同区域的肿瘤明确手术切除范围。按照术前计划行肿瘤刮除或扩大刮除后植入人工骨材料。用人工骨填满缺损部位空腔，并与受体骨床紧密接触。人工骨植入量由术前计划肿瘤的刮除范围结合术中情况来决定，平均植骨量为12.7 mL（3.5～63.5 mL）。

1.4 术后随访和评价指标

术后6个月内每月复查X线片，之后每3个月复查X线片，评估人工骨降解、吸收和愈合生长情况。复查时记录相应的观察结果，并由高年资医师进行疗效评价。

1.4.1 临床愈合情况 参考Clarke等[1]的评价方法，并结合骨愈合的生物学特征[2]，根据影像学表现中的人工骨颗粒吸收情况、人工骨颗粒之间融合情况、人工骨颗粒与相邻宿主骨愈合情况及宿主骨塑形情况（图1），结合临床表现中是否存在负重疼痛等进行评估。

临床愈合情况分为4级：（1）初步愈合：植入物颗粒间结构模糊，颗粒与宿主骨之间结构模糊；骨强度已部分恢复；临床无疼痛，可开始负重。（2）愈合：植入物与宿主骨融合好，无间隙；无颗粒结构，只残留含钙结构；骨强度已恢复；正常活动无疼痛，可完全负重。（3）完全愈合：植入物的痕迹已完全或大部分不存在，骨外形与正常骨无异；正常活动无疼痛，可完全负重。（4）未愈合：植入物颗粒间结构明显或有吸收；植入物与宿主骨间隔结构明显（有透亮区）；骨强度没有恢复；不能负重。

图1 人工骨颗粒植入术后愈合过程X线片（男性，20岁，右胫骨下段非骨化性纤维瘤）1A术前 1B术后1周 1C术后3个月 1D术后6个月，已初步愈合 1E术后12个月，已愈合 1F术后24个月，已完全愈合

记录和评估含53%DBM与不含53%DBM硫酸钙人工骨植入后的愈合情况。以植骨量差值为5 mL进行分组，计算和比较不同植骨量组的愈合率和愈合时间。

1.4.2 临床获益 是指临床及影像判断已出现骨愈合，病人无需再次手术治疗，且无不可接受的临床症状。

1.4.3 MSTS功能评分 复查时根据MSTS功能评定法[3]评价患者关节功能。

1.5 统计学方法

应用SPSS 16.0软件对数据进行统计学分析。数据以均数±标准差表示。运用Wilcoxon非参数检验比较不同植骨量组之间愈合率和愈合时间的差异。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

47例获3～55个月随访，平均随访时间16.3个月。随访期未出现明显排异反应、植骨不愈合、植骨部位骨折及肿瘤复发等并发症，无再次手术治疗及不可接受的临床症状，临床获益率达100%。2例术后出现伤口不愈合，予换药等处理后伤口愈合，未见深部感染。

2.1 临床愈合情况

2.1.1 愈合过程各时期愈合情况及时间（表1）

2.1.2 总体愈合情况 按临床愈合情况分级，完全愈合39例，完全愈合率83.0%；总愈合病例（完全愈合和愈合病例之和）41例，总愈合率87.2%。未见不愈合病例。

2.1.3 含53%DBM与不含53%DBM硫酸钙人工骨修复术后的愈合情况（表2）

2.1.4 植骨量 如表3所示，随植骨量增加，愈合率有逐渐降低的趋势，但植骨量≤5 mL组与植骨量＞5 mL组之间差异无统计学意义（P＞0.05）；愈合时间亦无显著性差异（P＞0.05）。

2.2 MSTS功能评分

患者末次随访MSTS功能评分25～30分，平均28.8分。

3 讨论

良性骨肿瘤切除后骨缺损需要有效的重建，目前应用较为广泛的生物重建材料主要包括自体骨和异体骨[4]。自体骨移植同时具有骨的传导性和诱导性，是理想的重建材料，但来源有限，供体部位并发症较多；异体骨具有骨传导性和部分诱导性，但存在感染、不愈合以及骨折等风险[5]。有鉴于此，一些学者目前致力于人工骨替代材料的开发和基础研究，但临床随访研究还较为欠缺。

人工骨指人工合成制造的骨类似材料，用于移植重建各种原因导致的骨缺损。虽不能完全模拟人体骨骼，但研究显示，它不仅能够提供骨的框架支撑作用，还能诱导破骨细胞数量和活性的增加，促进新骨沉积[2,6]。目前临床应用较多的是传统类型的磷酸钙和新型的硫酸钙，其他材质的骨替代物较少进入临床[7]。

磷酸钙与骨组织的矿物相组成和性质较为接近，主要应用于创伤后需要植骨的手术。磷灰石材料（HA等）是难溶盐，体内降解缓慢，降解率低，脆性强；β-TCP具有良好的组织相容性和降解性，更易被破骨细胞吸收[8]，表面可形成更多更深的陷凹，但脆性大，承重强度不佳。硫酸钙目前主要用于重建肿瘤切除后的骨缺损[9]，它具有不同于磷酸盐的骨诱导性，在体内降解后形成高钙和微酸环境，不仅能为新骨形成提供钙质，还可刺激成骨细胞的增殖和分化，同时促进成骨诱导因子的释放和宿主骨的局部脱钙。作为新型人工骨替代物，Osteo set硫酸钙骨粒具有高纯度α晶体结构，组织相容性好，降解速度快，与新骨形成时间相似。Kelly等[10]采用硫酸钙人工骨修复46例良性骨肿瘤术后骨缺损，术后12个月全部病例均完成人工骨吸收和新骨长入。Gitelis等[11]报道硫酸钙人工骨治疗23例良性骨肿瘤的临床研究，术后6个月病灶已愈合，且愈合情况不受是否添加DBM的影响。本组对硫酸钙人工骨填充骨肿瘤术后缺损的随访结果表明，MSTS关节功能评分平均为28.8；术后并发症发生率为4.3%，临床获益率达100%。

表1 愈合过程各时期的愈合情况及所需时间

表2 含53%DBM与不含53%DBM硫酸钙人工骨修复肿瘤骨缺损的愈合情况

表3 不同植骨量患者术后愈合率和愈合时间

国外多项研究[10-13]表明，人工骨治疗良性骨肿瘤切除后骨缺损，植入术后新生骨长入融合的时间不等，平均4～24个月。本组研究对愈合情况的评估结果发现，人工骨植入术后，较典型的愈合经历如下过程：术后约1～3个月，人工骨颗粒与宿主骨间隙模糊，人工骨颗粒间模糊；术后约3～6个月，人工骨逐渐吸收；术后约6～12个月，长入的新骨重新塑形。本组术后3个月时超过70%的病例完成颗粒融合；术后6个月，80.4%的病例人工骨被完全吸收；术后12月，75.8%的病例重新塑形。总愈合率达到87.2%，未出现不愈合病例。结果证实了硫酸钙人工骨填充骨肿瘤术后骨缺损的可行性和有效性。

人工骨移植后的愈合过程是人工骨降解与新骨形成的动态平衡，若降解速度大于新骨形成，则出现新的骨缺损；反之则会导致应力遮挡、移植物疲劳等。因此，人工骨的降解速度直接关系到骨的愈合效果。而人工骨降解速度主要受孔径大小影响，孔径大者降解和新骨沉积快，并能促进成骨细胞侵入及骨形成单位矿化，且大孔径（500 μm）较中小孔径（100～250 μm）有更好的诱导新骨形成能力。本研究应用的人工骨孔径在200 μm以上，人工骨硫酸钙的吸收速度与新骨长入速度基本相符，达到平衡，临床效果满意。本组结果还显示，人工骨愈合情况不受植骨量影响，愈合速度与植骨量无明显相关性，推测可能与分组比较的例数较少有关。

综上所述，硫酸钙人工骨替代材料用于修复骨肿瘤切除后的骨缺损，愈合速度快，愈合率高，组织生物相容性好，并发症少，是一种安全、有效的移植材料。但作为自体骨和异体骨的替代物，其相关生物学机制、长期随访研究以及在应用领域的开发仍有待进一步加强。

[1]Clarke SA,Hoskins NL,Jordan GR,et al.Healing of an ulnar defect using a proprietary TCP bone graft substitute,JAX™, in association with autologous osteogenic cells and growth factors[J].Bone,2007,40(4):939-947.

[2]Schilling AF,Filke S,Brink S,et al.Osteoclasts and biomaterials[J].Eur J Trauma,2006,32:107-113.

[3]Enneking WF,Dunham W,Gebhardt MC,et a1.A system for the functional evaluation of reconstructive procedures after surgical treatment of tumors of the musculoskeletal system [J].Clin Orthop Relat Res,1993,286:241-246.

[4]Lau-rencin C,Khan Y,El-Amin SF.Bone graft substitutes[J]. Expert Rev Med Devices,2006,3(1):49-57.

[5]牛晓辉,郝林,张清,等.冷冻异体骨移植治疗骨肿瘤切除后骨缺损[J].中华外科杂志,2007,45(10):677-680.

[6]Winkler T,Hoenig E,Gildenhaar R,et al.Volumetric analysis of osteoclastic bioresorption of calcium phosphate ceramics with different solubilities[J].Acta Biomater,2010,6(10): 4127-4135.

[7]Van-der-Stok J,Van-Lieshout EM,El-Massoudi Y,et al.Bone substitutes in the Netherlands:a systematic literature review [J].Acta Biomater,2011,7(2):739-750.

[8]Monchau F,Lefe`vre A,Descamps M,et al.In vitro studies ofhuman and ratosteoclastactivity on hydroxyapatite, beta-tricalcium phosphate,calcium carbonate [J].Biomol Eng,2002,19(2-6):143-152.

[9]Clayer M.Injectable form of calcium sulphate as treatment of aneurysmal bone cysts[J].ANZ J Surg,2008,78(5):366-370.

[10]Kelly CM,Wilkins RM,Gitelis S,et al.The use of a surgical grade calcium sulphate as a bone graft substitute:results of a multicentre trial[J].Clin Orthop Relat Res,2001,382:42-50.

[11]Gitelis S,Piasecki P,Turner T,et al.Use of calcium sulphate based bone graft substitute for benign bone lesions[J]. Orthopedics,2001,24(2):162-166.

[12]Schindler OS,Cannon SR,Briggs TW,et al.Use of a novel bone graft substitute in peri-articular bone tumours of the knee[J].The Knee,2007,14(6):458-464.

[13]Ogose A,Hotta T,Kawashima H,et al.Comparison of hydroxyapatiteand beta-tricalcium phosphateasbonesubstitute after excision of bone tumours[J].J Biomed Mater Res B Appl Biomater,2005,72(1):94-101.

Clinical study of bone healing results of calcium sulfate artificial bone in the reconstruction of bone defects after benign bone tumor curettage

YANG Yongkun,XU Hairong,NIU Xiaohui.Department of Orthopaedic Oncology Surgery,Beijing Jishuitan Hospital,Beijing 100035,China

NIU Xiaohui,E-mail:niuxiaohui@263.net

Objective To analyze the healing process of calcium sulfate graft in the reconstruction of bone defects after benign bone tumor curettage,and to discuss the role of artificial bone in management of bone tumor.Methods From December 2005 to March 2008,72 patients underwent primary benign bone tumor curettage and calcium sulfate graft reconstruction of bone defects.For 47 cases who obtained complete records during the follow-up,bone graft degradation,absorption and healing conditions were evaluated according to X-ray results,healing results of calcium sulfate bone graft containing demineralized bone matrix(DBM)in 38 cases and the bone graft without DBM in 9 cases were evaluted,the effects of bone graft volume on bone healing were examined.At the same time,joint functions were assessed by Musculoskeletal Tumor Society (MSTS)function scores.Results Forty-seven cases were followed up at an average of 16.3 months after the operation(from 3 to 35 months).At an average of 3.1 months,the artificial bone granules fused together and with host in all the patients.At an average of 4.2 months,the artificial bone was absorbed in 42 cases.At an average of 7.3 months,the new bone remolding completed in 27 cases.Artificial bone complete healed in 39cases(83.0%)and no patient presented nonunion.The healing rate was 89.5%in patients who implanted calcim sulfate graft containing DBM and 77.8%in cases who implanted calcim sulfate graft without DBMs.The healing rate of group which bone graft volume≤5 mL was 95.6%,and the healing time was 6.8(3-12)months;while the healing rate of group which bone graft volume＞5 mL was 79.2%,and the healing time was 5.5(3-17) months.There was no statistical difference in the healing rate(Z=-0.100，P=0.920)and healing time(Z=-0.650，P=0.516)between two groups.The average MSTS functional score was 28.8.The postoperative complications included 2 cases of wound nonunion.Conclusions For the reconstruction of bone defects after benign bone tumor curettage,calcium sulfate artificial bone is a safe and effective graft.

Bone neoplasms;Curettage;Bone transplantation;Bone remodeling;Calcium sulfate;Bone substitutes;Healing

R687.3，R738

A

1674-666X(2011)04-0251-05

2011-10-16；

2011-11-17）

（本文编辑 白朝晖）

10.3969/j.issn.1674-666X.2011.04.002

首都医学发展科研基金资助项目（2009-3096）

100035北京积水潭医院骨肿瘤科

牛晓辉，E-mail：niuxiaohui@263.net