n-3多不饱和脂肪酸抗肿瘤机制的研究进展

王向群 陈丽娟综述 吴 丹审校

n-3多不饱和脂肪酸(n-3PUFA)是包含多个双键的多聚不饱和脂肪酸，因为第1个双键出现在碳链甲基端的第3位，所以称之为n-3脂肪酸，也叫ω-3脂肪酸。n-3多不饱和脂肪酸主要包括α-亚麻酸(α-Linolenic acid,LNA)、二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic acid,EPA)和二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic acid,DHA)。

流行病学资料显示，恶性肿瘤的发生与摄入脂肪的种类和数量关系密切，饱和脂肪酸和动物脂肪的高摄入会增加罹患结肠癌、乳腺癌、前列腺癌的危险性，而经常食用富含n-3PUFA的深海鱼及其他海产品的人群发生恶性肿瘤的危险性明显降低[1]。通过动物实验[2]以及体外试验，人们证实n-3多不饱和脂肪酸(n-3PUFA)具有明显的抗肿瘤作用，尤其对乳腺癌、直/结肠癌、前列腺癌和胰腺癌等有明显的抑制作用。n-3PUFA通过多种途径及机制抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞分化和诱导肿瘤细胞凋亡；其还能明显改善肿瘤患者的体质，提高肿瘤患者的存活率。本文就n-3PUFA的抗肿瘤作用及可能的生物机制作一简要综述。

1 n-3PUFA对肿瘤细胞线粒体膜的损伤

线粒体是细胞进行氧化磷酸化、能量代谢、抗活性氧等生理过程的重要场所，也是细胞凋亡的调控中心，而线粒体结构和功能的正常对维持细胞的正常生理状态有着不可或缺的作用。在凋亡细胞中常见线粒体呼吸链受损、膜通透性增高、跨膜电位下降等显著变化，这种以膜的结构和功能改变为主要表现的线粒体损伤，是触发肿瘤细胞凋亡级联反应的重要原因，也是凋亡发生过程中的早期事件，并贯穿于整个凋亡过程中[3]。有研究发现结肠癌细胞内n-3多不饱和脂肪酸水平与线粒体膜电位呈负相关，从而促进细胞凋亡。Chapkin等[4]给予sD大鼠富含n-3PUFA的膳食，2周后分离大鼠结肠陷窝上皮细胞，发现结肠上皮细胞线粒体膜主要磷脂成分中n-3PUFA的含量显著增加，而n-6PUFA的含量下降，同时发现结肠上皮细胞内活性氧的产生增加，线粒体膜电位降低。外源性n-3PUFA通过与线粒体膜磷脂酰基的高度结合力，改变了线粒体膜脂的n-3/n-6构成比，导致线粒体膜电位下降，细胞呼吸链和电子传递受损，氧化应激产生的活性氧是细胞凋亡的信使分子和效应分子，可增加对线粒体膜的破坏作用，同时膜表面凋亡调节蛋白Bc122家族的表达发生改变，这些因素共同导致线粒体膜通透性增加，为细胞色素c和凋亡诱导因子的释放以及Caspase(半胱氨酸蛋白酶)级联反应等凋亡执行过程提供有效的微环境。Colquhoun等[5]将大鼠LLC—WRC256肿瘤细胞移植到Wistar大鼠皮下，建立荷瘤大鼠模型后，通过喂饲含不同比例EPA/DHA 的混合饲料，均发现大鼠体内肿瘤生长被明显抑制，而体外研究发现肿瘤细胞线粒体膜结构和功能发生改变，凋亡细胞比例显著增高。

2 n-3PUFA对PUFA代谢的影响

二十碳PUFA包含花生四烯酸(arachidonic acid,AA)和EPA，通过磷脂酶A2及磷脂酶C被动员，并通过环氧化酶(cyclctoxygenase，Cox)和脂氧化酶(1ipoxygenase，Lox)作用产生一系列类激素生物活性介质，主要是前列腺素2(PG2)、血栓素(thromboxan,Tx)和白细胞三烯4(LT4)，这些物质(尤其是PGE2)具有强促炎症和促细胞增殖活性。研究表明，前列腺素和表皮生长因子受体信号系统的协同作用促进肿瘤细胞的生长和迁移。PGE2在肿瘤组织和血浆中含量的异常增高与肿瘤细胞的生长密切相关，一般认为PGE2可刺激肿瘤周围细胞分泌生长因子，促进肿瘤细胞的有丝分裂和肿瘤血管新生，同时有阻止细胞凋亡和诱导宿主肿瘤免疫抑制的作用。n-3多不饱和脂肪酸可通过竞争性抑制花生四烯酸衍生物类花生酸的作用减少血管生成、炎症和转移诱导。

2.1 对环氧化酶-2(COX-2)的抑制

环氧化酶有2种同功酶—COX-1和COX-2，分别是前列腺素过氧化物合成酶-1(PGHS-1)和前列腺素过氧化物合成酶-2(PGHS-2)的异构体。COX-1为结构酶，表达在大多数正常组织中，Cox-1促进前列腺素生成，从而维护人体正常功能；而COX-2为诱导酶，正常组织中极少表达。Cox-2于1989年由Simmons等报道，Cox-2的表达可被广泛的血管内外激活物所诱导，如白介素(IL)-1、肿瘤坏死因子(TNF)、血清素、表皮生长因子等。COX-2基因表达水平在许多肿瘤中均增加，如黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌、肝癌、宫颈癌、食管癌、胰腺癌、胃癌等。实验证明COX-2抑制剂可抑制结肠癌、胃癌、乳腺癌等细胞生长，诱导凋亡[6,7]，临床已作为化学预防药物。目前该药已在家庭性腺瘤性息肉病、溃疡性结肠炎、结肠癌术后和胃癌术后等患者中已得到应用。

EPA可与AA竞争环氧化酶和脂氧化酶，产生具有弱生物活性物质PGE3、TXA3及LTE5等。DHA虽不是环氧化酶和脂氧化酶的底物，但它可通过抑制膜上AA的释放而达到其抑制AA合成具有促进炎症和细胞增殖作用的前列腺素2及白三烯4[8]，另外，n-3PUFA尚可通过抑制核因子κB(NF-κB)来下调COX-2的表达[9]。

2.2 抑制脂氧化酶(LOX)

花生四烯酸经脂氧化酶的作用后可产生5-,12-,和15-氢过氧化二十碳四烯酸(HPETE)，然后降解为5-,12-,和15-羟基二十碳四烯酸(HETE)，其中5-HPETE尚可转化为白三烯(LTs)。研究表明LOX在多种肿瘤中出现高表达，其产物LTs和HETEs等从多方面影响肿瘤细胞的生长增殖。体外实验表明LOX抑制剂可抑制肺癌、前列腺癌、睾丸癌及胰腺癌等多种肿瘤细胞的增殖，诱导凋亡。Pidgeon等[10]发现，AA的12-Lox代谢产物12-羟二十碳四烯酸(12-HPETE)参与调控细胞周期、肿瘤血管生成及抗凋亡和黏附转移相关基因的表达，应用12-Lox抑制剂Baicalein能使细胞周期停滞于G0/G1期，诱导癌细胞凋亡。研究发现[11]，n-3PUFA可以有效抑制AA及12-HETE的合成，从而降低了肿瘤细胞的增殖，抑制了肿瘤的生长。体外实验[12]证实EPA可以有效抑制15-HPETE。故此，n-3PUFA可能通过抑制LOX及LOX产物产生抗肿瘤效应。

3 n-3PUFA通过增加脂质过氧化反应抗肿瘤的机制

体外实验证明，n-3PUFA能导致肿瘤细胞内脂质过氧化产物的增加，而活性氧的增加可以通过直接损伤DNA、灭活多种重要的功能性蛋白质、影响细胞信号传导和基因转录等引起细胞凋亡。一般认为，n-3PUFA增加脂质过氧化反应与所含不饱和双键呈正相关，并且呈剂量依赖性关系。联合应用前氧化剂如枸椽酸铁能进一步增强杀瘤作用，而应用抗氧化剂VitE或自由基清除剂SOD则会削弱甚至阻断这一作用[13，14]，这进一步证实脂质过氧化反应是n-3PUFA抗肿瘤作用的重要机制之一。

同时我们发现常规剂量的n-3PUFA能有选择地杀伤肿瘤细胞，而不累及正常细胞，其原因是正常细胞在氧化应激状态下能启动抗氧化反应系统，有效清除和中和过氧化产物，保护正常细胞，而肿瘤细胞内由于抗氧化酶含量低及相应的细胞抗氧化屏障缺陷，抵抗脂质过氧化反应的能力差，肿瘤细胞随着脂质过氧化产物和自由基积聚，容易遭受过氧化损伤[15]。n-3PUFA这个特点为临床抗癌应用打下了安全保证。

相关研究[16～18]认为，n-3PUFA可能通过增加脂质过氧化反应，增加肿瘤细胞内脂质过氧化产物，改变细胞膜的活性如Na-K- ATP酶活性、5’-核苷酸酶活性、各种抗氧化剂水平或提高了抗氧化酶(如SOD、CAT等)的活力及蛋白激酶c的浓度和促进p53的表达等，并因此促进肿瘤细胞对抗癌药物的吸收、存储，增加抗癌药物在肿瘤细胞内的药物浓度从而提高药效，还能增强抗癌药物的细胞毒性，同时不会降低药物敏感性。阿霉素、喜树碱等细胞毒药物的杀瘤机制也与过氧化反应和氧自由基的产生有关，添加n-3PUFA能够增加这些抗癌药物的作用靶点，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性，同时能减少对心肌和肠黏膜的毒性作用，使得n-3PUFA成为1种良好的肿瘤化疗增效剂[19]。

4 n-3PUFA对相关癌基因编码蛋白表达的抑制作用

4.1 Bcl-2基因家族

bcl-2原癌基因是1种可以突变形成bcl-2癌基因的基因，编码bcl-2家族蛋白质。这些蛋白质是凋亡的调节因素，有些可抑制凋亡，有些可促进凋亡，其中抑制细胞凋亡的有Bcl-2、Bcl-X、Bc1-w等，促进细胞凋亡的有Bax、Bak、Bad,Bid等。Bcl-2能够阻止细胞色素C从线粒体释放到细胞质，从而抑制了细胞凋亡。Chiu等[20]的体外实验发现，用EPA可诱导白血病细胞HL-60凋亡，实验中Bcl-2表达下调而Bax表达上调，EPA不能诱导Bcl-2低表达的K-562细胞凋亡，说明n-3PUFA可能通过调控Bcl-2基因家族编码的两类功能相反的蛋白质来诱导肿瘤细胞的凋亡。

4.2 Ras基因

ras基因家族与人类肿瘤相关的基因有3种——H-ras、K-ras和N-ras，分别定位在11、12和1号染色体上，其中，K-ras对人类癌症影响最大。K-ras当正常时能控制调控细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。Ras癌基因编码蛋白只有当定位于细胞质膜上才会表现出活性。Collett等[21]研究发现DHA可以降低Ras蛋白(P-21)在大鼠结肠上皮细胞的浆膜定位过程，从而抑制Ras蛋白活化，减少GTP结合的Ras蛋白水平，部分阻断下游p42/44ERK依赖的细胞信号转导过程，显著降低大鼠结肠癌的诱发率。

4.3 AP-1基因

AP-1(activator protien-1)是1种核转录因子，是由Fos(55kDa)和Jun(39kDa)组成的异二聚体，通过亮氨酸拉链(leucine zipper,LZ)与DNA结合。AP-1结合点又称佛波酯(12-0-tet-radecanoyll-phordol-13-acetate,TPA)反应元件(TPa responsive element,TRE),其序列为5’-TGACTCA-3’。AP-1可存在于不同细胞类型中，许多不同基因的调节区域都存在AP-1的结合位点。AP-1大部分由c-jun癌基因的蛋白产物组成，但当它同c-fos基因的蛋白产物形成复合物时，其与DNA结合的亲合力大大增加。活化的AP-1可调控细胞周期素、金属蛋白酶、整合素和VEGF等多种下游基因表达，促使细胞增殖、转化和癌变，并且与肿瘤细胞的转移密切相关。体外实验[22]发现n-3PUFA可抑制小鼠表皮细胞JB6细胞内AP-1活化，降低AP-1的DNA结合活性，从而阻断细胞的恶性转化。

5 n-3PUFA对肿瘤血管增生的抑制作用

5.1 对肿瘤新生血管的抑制

血管内皮生长因子(vasctllar endothelial growth factor,VEGF)对血管生长具有强诱导作用，是目前所知唯一特异性作用于血管内皮细胞的生长因子，并直接参与诱导肿瘤血管生成。VEGF及其受体的过度表达与肿瘤生长、侵袭及转移关系密切。PGE2和12-HETE等类花生酸类物质可诱导多种促血管形成因子的产生，Spencer等[23]研究表明，n-3PUFA可以有效抑制肿瘤新生血管，其机制可能与抑制VEGF和PGE2的合成有关。Colas等[24]通过体外试验发现DHA能显著抑制N-甲基-N-亚硝基脲致乳腺癌大鼠肿瘤的生长，减少肿瘤微血管密度。另有研究发现，对MCA肉瘤大鼠给予EPA管饲，可使肿瘤体积缩小，进一步研究发现肝组织中VEGF-mRNA水平明显降低，提示EPA可通过抑制VEGF 的表达而达到抗肿瘤的效应[25]。Colas等[26]通过类似实验证实DHA可以有效抑制肿瘤新生血管并减少肿瘤血管密度，达到抗肿瘤治疗效果。

5.2 癌细胞与内皮细胞黏附的抑制

癌细胞黏附于血管内皮细胞是肿瘤血行转移的关键。研究发现[27]，用DHA处理人结直肠腺癌肝转移细胞株CX-1，CX-1细胞的黏附率下降明显(P<0.01)；免疫细胞化学分析发现，CX-1细胞表面的E-选择素受体sialyl-LewisX 的表达降低,提示DHA可能通过抑制肿瘤细胞与内皮细胞黏附而起到抗肿瘤作用。Calviello等[28]对人结肠癌细胞研究表明，n-3PUFA可以通过下调肿瘤细胞黏附因子，抑制结肠癌细胞中VEGF和COX-2表达，并可抑制ERK1/2磷酸化，从而抑制肿瘤血管增生和扩张，抑制肿瘤转移。

6 蛋白酶的调控

6.1 caspase蛋白酶的激活

Caspase蛋白酶是一类蛋白酶家族，成员较多，富含半胱氨酸，它们被激活后，能够在靶蛋白的特异天冬氨酸残基部位进行切割。按照结构同源性的大小，可以将caspase蛋白酶分为3个组，分别以caspase-1、caspase-2和caspase-3为代表，其中最重要的是caspase-1、caspase-3 和caspase-8。在正常的细胞内，每一种caspase都是以非活性状态存在的，这种非活性的caspase称作酶原(zymogen)，它是酶的非活性前体，其肽链比有活性时长一些，在外来蛋白信号的作用下，将多出的部分切除而激活，进一步可使caspase靶蛋白水解，导致细胞凋亡。Kim等[29]研究发现，用α-亚麻酸(α-Linolenic acid,LNA)作用于乳腺癌细胞(MCF-7),最终可导致Caspase-3增加，靶蛋白水解，肿瘤细胞进入程序性死亡。

6.2 蛋白激酶A和蛋白磷酸酶C的抑制

蛋白激酶C和蛋白激酶A是控制细胞增殖分化信号转导的关键分子。蛋白激酶C(PKC)是一类可使丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化的蛋白激酶，它有多种亚类，不同的亚类有不同的激活方式，其中典型的亚类可被二酰甘油和Ca2+浓度的提高所激活。其中 PKC-α与肿瘤密切相关。蛋白激酶A (PKA)是一种由环腺苷酸(cAMP)激活，催化将磷酸基从ATP转移至蛋白质的丝氨酸和苏氨酸残基上的蛋白激酶。研究表明PKC和PKA的反义蛋白可抑制与多种肿瘤细胞的生长和增殖。体外实验[30]发现n-3PUFA可明显降低ER(-)乳腺癌细胞株MDA-MB-231中PKC-α和PKA调节亚单位RIα的表达，从而抑制肿瘤细胞生长。Murray等[31]研究了n-3PUFA对PKC BⅡ转基因小鼠结肠癌的作用，结果表明n-3PUFA能降低小鼠PKC BⅡ的活性，阻断PKCBⅡ介导的信号传导通路，逆转TGFBⅡ型受体的表达，使结肠上皮病灶数目明显减少，从而预防结肠癌的发生。

7 其他

n-3PUFA抗肿瘤机制纷繁复杂，其他还有如影响细胞周期、抑制蛋白磷酸酶、增加机体免疫力等。细胞周期G1期是1个生长期，在这一时期主要进行RNA和蛋白质的生物合成，并且为下阶段S期的DNA合成做准备，因此从G1期进入S期是细胞增殖的关键。G1期主要由Cyclin-CDK-CDK inhibitor-Rb系统来调控，其任一环节的异常均可导致细胞周期阻滞或异常增生。Rb蛋白磷酸化是调控细胞周期由G1转入S期的关键步骤之一，Rb蛋白磷酸化后失活，对转录因子E2F的抑制作用解除，从而启动DNA复制，肿瘤增殖。Albino等[32]在对DHA抑制恶性黑色素瘤细胞株SK-Mel-110增殖的机制研究中发现，DHA可抑制Rb蛋白磷酸化，阻滞SK-Mel-110细胞在G1/S期，从而起到抗肿瘤效应。对肿瘤患者，给予富含鱼油的食物可显著降低体重下降的趋势，同时提高患者的免疫力，而n-3多不饱和脂肪酸对免疫水平最主要的影响可能是通过降低前列腺素水平间接提高免疫机能，增强机体的免疫力，进而起到抗肿瘤的作用。也有学者认为多不饱和脂肪酸可通过改变膜脂肪微区的脂肪环境，使受体蛋白移位到非功能区域，从而产生免疫调节作用。

总之，n-3PUFA可能通过多种途径达到防治肿瘤的效应。目前对n-3PUFA抗肿瘤机制仍有许多问题有待阐明，但其良好的预防和治疗肿瘤的能力已得到越来越多的关注。随着营养支持治疗的不断深入研究，相信n-3PUFA在肿瘤的防治工作中将发挥更加重要的作用。

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