血糖波动与糖尿病微血管病变的研究进展

郑 炜，龙 艳，苏 珂

(桂林医学院附属医院，广西桂林541001)

糖尿病(DM)发病人数的快速增长已成为21世纪威胁人类生命健康的重大公共卫生问题。我国DM发病率逐年升高，居世界第2位［1］。其导致的视网膜、肾血管及神经等病变是人类致残、致死的最重要7大原因之一。近年来研究表明，DM慢性并发症的发生、发展不仅与整体(持续)血糖水平有关，而且与血糖波动(稳定性)密切相关。2型糖尿病(T2DM)中老年患者应不仅针对糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PPG)进行治疗，且应关注日间急性血糖波动［2］。现对血糖波动性的临床意义作一综述，旨在探讨其对DM微血管并发症发生发展的影响及可能机制。

1 血糖波动的危害

DM患者即使血糖不高，但如血糖波动大同样会导致并发症。一项用GK鼠的基础研究证实，反复的PPG波动会加剧单核细胞黏附到主动脉血管内皮，比持续性高血糖损伤更严重。与慢性高血糖相比，PPG波动以及整体血糖波动可以产生更多的氧化应激反应。韩国学者发现，培养在间歇性高血糖比持续性高血糖中的胰岛β细胞表达Mn-SO和bcl-2增加，进一步说明暴露在间歇性高血糖的胰岛β细胞凋亡数量比处于持续性高血糖时大得多［3］。细胞可以通过改变某些代谢状态或进行调节性反馈来部分拮抗葡萄糖的毒性作用，有学者称其为“高血糖记忆效应”，而葡萄糖浓度剧烈波动时，该适应性调节作用减弱，葡萄糖毒性增强。

2 血糖波动的原因和特点

正常机体血糖变化受多种因素影响，在神经、内分泌和肝脏等调节下，由于胰岛功能健全，外周组织对胰岛素敏感，血糖波动的幅度不大，血糖曲线相对平缓。DM患者由于血糖调节机制受损，加上饮食控制不佳、降糖药物(包括胰岛素)使用不当、患者治疗依从性差等因素，导致血糖总体水平升高及血糖波动性增大。主要表现为:①整体血糖水平高;②日内、日间血糖波动幅度明显增大，分别达6 mmol/L和2 mmol/L，是正常糖调节人群的3倍和2.5倍;③T2DM由于早期相胰岛素分泌缺失，肝糖输出增加，肌肉摄糖减少;④多种因素引起。一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。

3 血糖波动与DM微血管病变的关系

DM 控制和并发症研究(DCCT)及英国前瞻性DM研究(UKPDS)确立了HbA1c作为DM慢性并发症预测因子的地位，然而近年来研究表明，DM慢性并发症不仅与HbA1c密切相关，且血糖波动能加重DM慢性并发症的发生，在HbA1c相同的DM患者中，血糖波动明显者血管相关并发症的发生率明显升高［4］。通常我们所称的DM微血管病变是特指DM视网膜病、DM肾病和DM神经病变。Brownlee提出线粒体电子传递链过氧化物产生过量是高血糖诱导血管损伤的共同机制，高血糖时多元醇途径、糖基化终末产物途径、蛋白激酶途径和氨基己糖途径激活均是线粒体呼吸链中氧自由基生成过多导致的结果。由于氧化应激的亢进，表皮生长因子(EGF)、IL-8、血小板衍生因子(PDEF)、黏附分子等可促进参与微血管病变发病及进展的相关基因表达［5］。最近的一项研究显示，葡萄糖浓度急性升高可以使离体和非DM鼠活体的动脉内皮细胞核因子-κB(NF-κB)的P65亚单位活化，进而诱导单核细胞趋化蛋白1和血管细胞黏附分子1表达增加，并且在后续6 d正常葡萄糖浓度条件下，这种基因表达的改变持续存在，而上述一系列代谢异常可以通过抑制线粒体超氧离子产生或超氧离子氧化生成α氧化乙醛的过程得到控制［6］。这些结果都证实急性血糖波动引起的峰值变化对血管内皮细胞产生持续的损伤作用，而氧化应激活化则是其作用的核心环节。氧化应激促进体内糖基化终末产物和脂氧化终末产物的大量生成和蓄积，增加了DM慢性并发症的风险。近年来也有学者提出，由于不同的病理生理机制，血糖波动作为氧化应激的激发因素，T1DM患者对此可能并不敏感［7］，血糖波动激活氧化应激可能依赖于DM类型，其机制有待进一步研究。

3.1 血糖波动与DM视网膜病变 视网膜病变是最常见的DM微血管并发症，血糖波动对DM视网膜病变影响的研究不多，有学者通过体外对照研究表明，视网膜毛细血管周细胞在间断高浓度葡萄糖培养基中培养后，细胞膜葡萄糖转运子1(GLUT1)浓度和葡萄糖转运活性降低，结果导致细胞内葡萄糖浓度迅速下降，最终引起细胞皱缩、DNA裂解、细胞核浓缩，随后出现细胞凋亡和死亡。进一步研究发现，凋亡的发生是细胞内钙依赖的蛋白激酶C和A等介导的。大幅波动的血糖加速培养的视网膜毛细血管周细胞的凋亡，从一个角度提示我们血糖的大幅波动可能加速DM视网膜病变的发生发展。视网膜血管内皮细胞受损会引起血—视网膜屏障障碍，从而引起DM视网膜病变的发生。

3.2 血糖波动与DM肾病 约有20%的T2DM患者累积发生肾病。有研究表明间歇性高浓度葡萄糖培养可以导致肾小球系膜细胞胶原Ⅲ和Ⅳ的合成增加。高糖培养可影响小管间质细胞的生长、胶原合成及细胞因子的产生，间歇性高血糖可使这种效果增强。近年来国外关于血糖波动和DM肾病的关系及机制的直接报道较少，DM肾病发病机制中氧化应激和晚期糖基化终末产物(AGE)途径研究较多，有报道表示血糖急性波动可增加羧甲赖氨酸(CML)形成从而激活晚期糖基化终产物特异性受体(RAGE)，激活Ras、p42/44促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化和NF-κB通路，并且正常志愿者血糖从5 mmol/L升高到10 mmol/L时，2 h后其AGE水平明显升高，这表明短期血糖波动可启动慢性并发症的关信号通路。国内研究结果也表明，DM大鼠血糖明显波动可加速肾小管上皮细胞凋亡［8］。

3.3 血糖波动与DM神经病变 DM神经病变发生的主要因素是醛糖还原酶活性增强致多元醇旁路代谢旺盛，细胞内山梨醇和果糖浓度升高及肌醇浓度降低。在DM状态下，过氧化物的蓄积和由此导致的多元醇通路活性增加，AGE蓄积、蛋白激酶C活化、己糖胺通路激活，诱发进行性的细胞功能障碍，引起代谢和血管调节紊乱，导致神经功能受损和神经营养支持丧失，由此导致神经病变的发生。有证据表明血糖波动情况下氧化应激产物蓄积更明显，间接表明血糖波动可能与DM神经病变有关。Giannini等在观察波动性和恒定萄萄糖对胎儿神经上皮细胞(FNC)胰岛素样生长因子1(IGF1)及IGF凝结蛋白(IGFBPs)的影响中发现，波动性高葡萄糖通过影响IGF系统的作用加剧DM神经病变。

4 血糖波动的评估

目前有许多参数可以用来评估血糖波动，但无论是何种评估参数，均为经过对血糖值进行统计学转换和计算而得出的。各种评估参数有其自身特点及适用范围，临床应用中应根据不同的评估目的进行针对性的选择。其中平均血糖波动幅度(MAGE)逐渐得到人们的认可，已公认其为反映血糖波动的金标准［9］。Ogata等运用动态血糖监测系统(CGMS)和去势涨落分析(DFA)方法发现DM患者血糖波动明显高于非DM患者，也从另一个角度说明血糖波动可能是DM慢性并发症的一个始动机制。根据非酶糖基化学说，有学者通过研究发现，血浆丙酮醛增多与血糖波动相关。国外有学者通过低血糖指数(LBGI)、高血糖指数(HBGI)和平均日风险范围(ADRR)来评估血糖波动情况。血糖波动的精确评估为我们治疗方案的制定和调整提供了依据。但CGMS的应用尚不普及，临床更多是通过末梢血糖监测来评估血糖波动。

5 血糖波动的防治

除了进食要定时定量、少量多餐、避免暴饮暴食以外，合理选择降糖药物也非常重要。目前临床多种药物针对PPG，包括α葡萄糖苷酶抑制剂、格列奈类胰岛素促泌剂、速效胰岛素类似物等。而长效胰岛素类似物能通过更稳定的吸收达到平稳的血糖控制，减轻血糖波动。胰岛素泵可以模拟生理性胰岛素分泌，在血糖得以良好控制的同时，显著降低血糖的波动。未来降糖药物疗效的评价，除了目前的空腹、餐后2 h血糖及HbA1c外，利用动态血糖监测评估其对血糖波动的影响可能是发展的方向。

6 小结

血糖波动与DM并发症的关系以及如何进行临床评估是近年来的研究热点之一。如今控制血糖不仅要求即时血糖达标，还要求血糖面上达标，也就是说血糖曲线更符合生理要求，这需要多方面的努力，包括更有效的监测手段、更合理的饮食与锻炼、更符合胰岛素生理分泌模式的药物，也需要DM教育的不断深入，更需要在分子生物学基础上对DM及血糖波动危害的相关机制深入研究，以便找到更合理的治疗靶点，使血糖达标更符合生理，以延缓甚至阻断DM微血管病变及其他并发症的发生。

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