单核/巨噬细胞与同种异体肾移植排斥

李 雪 综述 孙启全 审校

·肾移植·

单核/巨噬细胞与同种异体肾移植排斥

李 雪 综述 孙启全 审校

移植肾内显著的单核/巨噬细胞（MO）浸润与严重排斥相关，特别是肾小球内MO浸润是移植肾预后不良的指征。对移植肾内MO聚集及其分化调控的深入研究有助于发现移植肾排斥新的治疗靶点。本文回顾性分析相关文献，对MO的来源、分布、分类及其与缺血再灌注损伤和急慢性排斥的关系等加以综述，以期指导临床。

单核/巨噬细胞 肾移植 移植排斥

1958年，一项对同种异体皮肤移植后急性排斥反应的研究，揭示了T细胞和单核/巨噬细胞（MO）是急性排斥的主要浸润细胞［1］。之后，T细胞在细胞性排斥中的核心地位得以确立，而在很长一段时间内，MO在移植排斥中的作用一直不明确。1981年，Hayry和von Willebrand［2］第一次对不同程度的同种异体肾移植排斥的浸润炎细胞组成进行报道，发现严重急性非可逆性排斥与显著的MO浸润相关。

移植肾MO的来源

移植肾中MO主要有两个来源：血液循环和局部增生。L1抗原（钙网蛋白）在循环MO中表达而在一些组织MO亚型中不表达；在急性排斥中，表达L1的MO的百分比显著增多，表明血液是急性排斥MO浸润的一个重要来源［3］。移植肾中表达MHC II类分子和CD80的MO的发现，表明MO在循环中活化后进入移植肾［4］。值得注意的是，近年来发现多种MO趋化因子，如单核细胞趋化因子1（MCP-1）［5］、补体裂解因子 C5a［6］、骨桥蛋白［7］、骨钙蛋白［8］、移动抑制因子（MIF）［9］等，这些趋化因子的发现进一步支持了MO从循环中募集补充的观点。MCP-1是MO的重要趋化物和活化因子，主要来源于浸润单核细胞和小管上皮细胞，这种细胞因子在急性排斥时表达增加［5］，且有实验证实急性排斥时与MCP-1相关的mRNA表达亦增加；C5a是抗体介导的排斥反应中产生的补体裂解因子之一，也被证实是MO的趋化物并可活化MO91［6］；骨桥蛋白是一种分泌型磷蛋白，主要位于髓袢升支粗段［7］，而骨钙蛋白主要在近曲小管上皮表达［8］；MO可表达MIF，巨噬细胞MIF在正常肾脏的肾小球、小管上皮和血管平滑肌组成性表达，而在急性排斥时可见MIF表达显著增加且与MO和T细胞聚集相关［9］。此外，最近研究发现，CCR1是重要的MO趋化因子受体，在移植排斥时，CCR表达于浸润在肾小球、肾小管腔和动脉硬化的动脉内膜的CD68+细胞而在肾间质的CD68+细胞不表达。利用RANTES对CCR1进行阻滞可减少动物肾脏移植排斥的发生，表明阻断循环MO的募集可能对移植治疗有重要意义［10］。

急性排斥时MO在肾脏原位增生可能是浸润MO的另一重要来源。巨噬细胞集落刺激因子（MCSF，CSF-1）是促进MO增生的重要细胞因子。由肾实质细胞和浸润细胞产生。通过对大鼠模型的研究表明，M-CSF的多少直接与MO增生的程度相关。阻断M-CSF的受体，可使局部MO数量减少80%，虽然组织损伤的程度只有轻度缓解。Le Meur等［11］通过急性肾排斥的大鼠模型证实急性排斥时M-CSF mRNA在小管MO和T细胞表达显著增多，且MO与小管M-CSF mRNA存在共区域化现象。对移植肾进行病理检查发现，间质MO数量与M-CSF相关，且在急性排斥时血清M-CSF水平显著升高。

移植肾MO的分布

急性排斥反应时MO主要分布在肾小球、肾血管、肾小管间质和管周毛细血管。通过对小鼠模型的研究表明，MO从血液循环中通过血管周围主要迁移到肾小管管周，产生迟发型超敏反应。与淋巴细胞不同，MO极少侵犯小管基底膜，可能通过细胞因子作用而非细胞之间相互接触而导致小管细胞损伤。

间质 Hancock等［12］对急性移植排斥病人的肾活检结果进行分析，证实急性排斥时MO数量显著增多且主要分布在间质，即使在急性排斥早期也可见较大量的间质MO存在。人源性单抗阿仑单抗（CD52特异性）和FTY720（一种鞘氨醇-1-磷酯受体兴奋剂）均可使外周循环中T淋巴细胞明显减少，Zhang等［13］和Sis等［14］分别报道了接受阿仑单抗或FTY720治疗仍发生急性排斥的病人活检标本中，仍可发现间质MO大量浸润。Zhang等［13］还阐述了在Banff 1B及以上的同种异体移植排斥中，不论之前有没有用过阿仑单抗，MO都是间质中的主要浸润细胞。值得注意的是在这些研究中50%接受过阿仑单抗治疗且Banff分级为1A的病人，MO也是间质中主要浸润细胞。

肾小球 多项组织化学和免疫组化研究都表明肾小球浸润细胞为T细胞和MO［12，15，16］。Axelsen等［17］发现肾小球单核细胞浸润与急性间质和血管排斥有很大关联，认为这是急性排斥的表现并称之为肾小球排斥（随后命名为移植肾肾小球肾炎）。Habib等［18］描述了移植后相似的肾小球损伤，并认为这种表现可能与随后的移植肾肾小球病（TG）相关。研究表明，PTC C4d阳性与肾小球内MO浸润相关［19，20］；在局灶性或弥漫性PTC C4d阳性的移植肾肾小球肾炎中，MO是肾小球主要浸润细胞；而在T细胞介导的急性排斥相关的移植肾小球肾炎（PTC C4d阴性）中T细胞是肾小球内主要的浸润细胞类型［20］。我们最近研究表明，T-bet的表达与肾小球MO浸润有关［21］。T-bet即在T细胞中表达的T-box，是一种转录因子。有研究证实T-bet是急性细胞排斥的标志物之一，是决定T细胞分化为Th1或Th2的一个关键因素，小球内T-bet的高表达与抗体介导的慢性排斥和移植肾小球病相关。与CD31共染色表明，T-bet主要表达于肾小球毛细血管袢。虽然MO不表达T-bet，但小球内T-bet表达与小球内MO浸润密切相关。毛细血管袢内T-bet和MO浸润的关系对抗体介导排斥（AMR）发病机制的认识有重要意义［21］。

动脉 Banff分类把动脉内膜炎定义为“内皮下淋巴细胞浸润”，最新的Banff分类认为动脉内膜炎是一种特殊类型的T细胞介导的排斥反应，分类为“Banff II型”排斥。然而，Matheson等［20］最近一项研究表明，MO是肾移植排斥动脉内膜炎的主要浸润细胞。但这一观点随后被Kozakowski等［22］否定，而且他们认为动脉内膜下MO浸润与体液排斥的标志物C4d无关，对移植物预后无意义。尽管如此，MO在血管排斥中的作用仍有待进一步研究。

移植肾MO与缺血再灌注损伤

缺血再灌注损伤（IRI）是指缺血组织和器官重获血流灌注或氧供后，细胞功能代谢障碍及结构破坏较缺血时加重，器官功能进一步恶化的综合征。肾移植中的IRI发生于供体肾的摘取、存储、植入的过程中。

固有免疫应答与适应性免疫应答相互影响，这在移植后免疫中更为突出。最近实验证实，新移植器官足够强度的固有免疫应答对于可导致急性排斥的适应性免疫应答的发生是必要的［23］。Chalasani等［23］用小鼠模型证实，在宿主特异性T细胞移入时，免疫缺陷的小鼠可很快对同种异体的移植心脏产生排斥；但是如果移植后的IRI或固有免疫应答减轻后再进行宿主特异性T细胞植入，急性排斥反应可避免。以上研究表明，IRI对于移植物特异性效应T细胞的增生是必要的。IRI和随后固有免疫应答的程度因人而异。移植肾功能延迟恢复在临床上可作为IRI严重程度的标志，与固有免疫应答促进适应性免疫应答的观点一致，发生急性肾功能延迟恢复的受者发生急性排斥的概率明显增加。

He等［24］通过对大鼠心脏移植排斥的研究表明，移植物早期可以发生不依赖适应性免疫应答的较强烈的固有免疫应答，而且固有免疫细胞在之后的适应性免疫中亦起着关键作用。与此一致，对移植肾病理学检查提示移植早期主要浸润细胞包括MO，中性粒细胞和NK细胞等固有免疫细胞。巨噬细胞在移植物固有免疫和适应性免疫应答中都起着关键作用，在IRI早期，即可见肾脏巨噬细胞显著增多。Pulskens等［25］通过对小鼠的的研究证实，IRI由内源性配体参与介导，可与巨噬细胞的模式识别受体如TLR结合；内源性配体在IRI时表达增加，证实MO参与IRI的发生。理论上，肾脏IRI时巨噬细胞的活化可辅助适应性免疫应答的发生，对移植肾造成更大损伤。固有免疫时巨噬细胞TLR与内源性配体结合，可使巨噬细胞活化。活化巨噬细胞可促进炎症反应导致细胞损伤，处理和提呈抗原。

MO在肾移植排斥中的作用

活化的MO参与到移植排斥的各个环节，包括抗原的吞噬、处理和提呈，作为效应细胞导致组织损伤，免疫调节和组织修复。

MO参与抗原的吞噬、处理和提呈 吞噬作用是巨噬细胞的最主要作用之一，早在一个多世纪前Metchnikoff就有介绍［26］，在此不再赘述。巨噬细胞根据活化类型的不同，可不同程度的表达主要组织相容复合体II（MHC-II类分子）和共刺激分子。因此，与树突状细胞（DC）相似，活化的巨噬细胞也是专职的抗原提呈细胞，可有效的提呈抗原。Breloer等［27］的实验表明，在热休克蛋白存在的条件下，MO（来源于腹膜渗出液）与DC（来源于骨髓）的抗原提呈功能相当或更强。值得注意的是，HSP60在移植排斥时表达上调，HSP特异反应性T细胞也已证明在排斥移植物中存在［28］。Zhou等［29］证实体外加入M-CSF、白细胞介素4（IL-4）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）培养外周血MO（CD14+，CD1a-），7 d后可见MO分化为树突状细胞（CD83+，CD1a+），表明排斥时浸润的MO在适当条件下可转化为专职抗原提呈细胞。一项最近的体外研究发现，人自体MO只有在接触同种异体内皮细胞并通过清道夫受体参与的吞噬作用对同种异体细胞胞膜吞噬方可刺激T细胞增生，MO需要过量的CD4+T细胞选择性的表达共刺激分子以提呈抗原［30］。

尽管如此，在肾移植排斥研究中尚缺少巨噬细胞作为专职抗原提呈细胞的直接证据。巨噬细胞与DC的一个关键不同在于DC是惟一能激活初始T细胞的抗原提呈细胞。因此，理论上DC的抗原提呈作用在移植肾排斥中起着更为关键的作用。

MO作为组织损伤的效应细胞 经典活化的巨噬细胞可产生活性氧自由基和iNOs等介导组织损伤。多项研究表明，清除体内巨噬细胞可减轻移植肾损伤，为MO作为组织损伤的效应细胞提供了直接依据。氯膦酸二钠脂质体可以选择性的清除体内巨噬细胞。在一项急性排斥的实验性研究中，Jose等［31］利用氯膦酸二钠脂质体清除MO，使间质和肾小球MO显著减少，同时可见组织损伤标记物水平和血肌酐水平降低。实验中未见其它白细胞（CD3+，CD4+，CD8+和NK细胞）显著减少，也未见淋巴细胞活化和淋巴细胞效应分子产生。Stehling等［32］利用大鼠模型证实了血中MO的细胞毒作用。MO分泌了一系列促炎细胞因子［（IL-1，IL-6，IL-8，TNF-α，干扰素（IFN）等］和生长因子［如转化生长因子-β，血小板源性生长因子（PDGFs），血小板活化因子和成纤维细胞生长因子等］导致组织损伤和组织硬化。最近，一项对人急性排斥的研究表明急性移植肾失功与MO浸润密切相关，而与单纯T细胞浸润的关系不密切［33］。

MO抗炎与免疫抑制作用 活化的巨噬细胞在受到固有免疫刺激如摄取凋亡细胞，接触IL-10、TGF-α和IFN-α/β或接受糖皮质激素类药物治疗后可去活化成为调节性巨噬细胞，以MHC-II类分子低水平表达和抗炎性细胞因子IL-10和TGF-β高水平产生为主［34］。遗憾的是，在当前移植研究中尚缺少MO参与免疫调节方面的证据，调节性MO在移植排斥中的作用有待研究证实。

MO对移植肾预后的影响

如前所述，Hayry等［2］报道在严重的不可逆转的急性排斥时MO可占炎细胞总数的50%以上。Hancock等［12］报道了MO浸润与严重急性排斥相关，Om等［15］早在1987年就发现移植肾肾小球MO浸润可能是预后不良的指征。随后的研究证实显著的MO浸润可导致预后不良［16，35］。Tinkam等［36］对急性排斥后MO浸润的研究发现，急性排斥后肾小球内MO浸润是预后不良的独立影响因素。

如前所述，MO可能导致移植肾肾小球病（TG）［18］，且TG时可见大量MO浸润［37］。最近研究表明，TG与移植肾预后不良相关［38，39］。Nair等［38］认为，内皮增生是TG的早期标志，并可导致移植肾预后不良。Cosio等发现，TG与抗HLA-II类分子的抗体相关，即使早期发现的TG亦可继续进展并最终导致移植肾失功［39］。值得注意的是，PTC C4d沉积也是AMR的标记物，并被证实与显著MO在移植物特别是肾小球浸润有关，是预后不良的征兆［40］。最近研究表明，伴随MO存在的TG移植物的存活率降低［41］。

MO与慢性排斥

急性排斥是术后一年内移植物失功的主要原因，但就长远看来，慢性排斥导致的移植物丧失要多得多。研究表明MO在慢性排斥中亦存在关键作用［42-45］。Diamond等［42］用大鼠慢性排斥模型观察到间质中T细胞和MO浸润增多与进行性肾小球硬化有关。Heemann等［44］研究表明在相同的慢性排斥模型中肾小球MO浸润在移植后12～16周显著增多，这与进行性肾小球硬化有关，这项研究进一步阐释了MO在慢性排斥形成和发展中的作用。Ziai等［45］提供了支持MO在慢性排斥中起重要作用的其他证据，他们用同一大鼠模型证实血管紧张素II型受体拮抗剂的使用可抑制MO趋化物和MO相关细胞因子的产生，使MO浸润减少，进而可使肾小球毛细血管压降低，肾小球硬化率降低，肾小管间质损伤减少。

Pilmore等［46］通过对大量移植病人进行移植早期肾脏病理检查发现严重的MO浸润是慢性排斥发生的独立因素。MO早期大量浸润可能是发生慢性排斥的的先兆，而这与活检时急性排斥的严重程度和活检时肾功能无关。其机制未明，但可能涉及平滑肌细胞增生（PDGF分泌），细胞因子介导的炎性反应（TNF-α，IL-1），细胞损伤（活性氧化物的产生）和纤维化（基质金属蛋白酶，转化生长因子-β）［47］。

最近研究表明，新生淋巴管可能与慢性排斥有关。移植肾的淋巴循环在肾移植过程中被破坏，间质淋巴系统可在移植后得到重新连接修复。MO通过表达血管内皮生长因子（VEGF-C）对淋巴管的生成起重要作用。另外，新生淋巴管中存在MO亚群可释放iNOs，进一步造成移植肾损伤［48］。淋巴管透明质酸内皮受体1（LYVE-1）是近来发现的淋巴管内皮细胞标志受体，巨噬细胞可表达LYVE-1并可形成淋巴管样结构，因此存在其转化为淋巴管内皮细胞的可能。有研究证实巨噬细胞可能作为淋巴管内皮细胞的前体，在淋巴管生成相关的肾移植排斥中起重要作用［49］。新生淋巴管的具体作用如何，能否通过调节MO的功能来抑制淋巴管再生，从而改善移植肾预后，都还有待更深入的研究。

小结：本综述展示的一系列相关研究表明，MO在同种异体肾移植排斥中起着重要作用，移植排斥时可见大量的MO在肾小球、间质和动脉和管周毛细血管浸润。不同类型的巨噬细胞在对移植肾应答的不同阶段发挥作用，包括对IRI固有免疫应答，作为效应细胞导致细胞损伤，辅助适应性免疫应答；另外，MO可促进损伤愈合，修复移植物损伤，也参与慢性排斥间质纤维化和小管萎缩进程，导致移植肾功能丧失。显著的MO在移植肾特别是肾小球浸润被认为是预后不良的独立因素。

对移植肾内MO募集机制的研究已有很大进展，但巨噬细胞促进适应性免疫应答的确切机制及如何识别和破坏移植肾尚不清楚。巨噬细胞具有抗炎、清除细胞碎片和促进愈合的潜能，对免疫应答的调节和炎症的修复有重要作用，但调节性MO在移植排斥中的作用有待研究证实。对以上问题的研究，将有可能为揭示移植后排斥的发病机制提供新的视角，为移植排斥的治疗提供新的手段。

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M onocytes/m acrophages and kidney allograft rejection

LIXue，SUN Qi-quan
Research Institute of Nephrology，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210002，China

The high infiltrating levels of monocytes/macrophages（MO）in rejecting allografts have been associated with severe rejection，and glomerular MO infiltration in particular has been shown to be an indicator of poor outcome.A deeper understanding of how macrophages accumulate within the kidney and of what factors control their differentiationmay identify novel therapeutic targets in transplantation.This review discusses the derivation and distribution of MO and evidence for the various roles played by macrophages including promotion of in？ammation in response to IRI and mediation of kidney damage during rejection.

monocytes/macrophages allograft rejection

2011-02-16

（本文编辑 真 名）

南京军区南京总医院全军肾脏病研究所（南京，210002）