维生素D制剂在慢性肾脏病患者中的应用

杨俊伟

维生素D制剂在慢性肾脏病患者中的应用

杨俊伟

慢性肾脏病 维生素D

维生素D是具有多种作用的生物活性物质，慢性肾脏病应用维生素D治疗的主要目的是纠正其继发性甲状旁腺功能亢进和钙磷代谢紊乱。慢性肾脏病患者如何使用维生素D3制剂仍然存在需要讨论的问题。首先，血液净化治疗技术的进步使得尿毒症透析患者的寿命显著延长，临床可见越来越多已进展至严重继发性甲状旁腺功能亢进的患者。对于此类患者，根据修订版的专家共识，除限制磷的摄入和使用磷结合剂外，临床上常采用大剂量活性维生素D3间歇冲击疗法。但是反复活性维生素D3冲击所带来的不良反应对其预后有重要影响。维生素D的经典作用是通过刺激吸收食物中的钙离子（Ca2+），维持机体钙、磷代谢平衡和骨骼的正常结构。另外，维生素D还可通过其受体，影响甲状旁腺素（PTH）mRNA的表达，调节PTH的合成与分泌。新近的研究表明，除去小肠、肾脏、骨骼组织和甲状旁腺外，其他器官与组织，如皮肤、肝脏、平滑肌、心肌细胞与淋巴组织等，均存在维生素D的受体。维生素D还可通过其受体，对上述组织与器官产生生物学作用，发挥诸如免疫调节，控制细胞生长，影响血压和参与机体糖代谢等作用。因此，维生素D的应用已经突破了传统意义上的抑制甲状旁腺功能和调节钙磷代谢的概念。

维生素D的合理使用应建立在准确测定机体维生素D浓度的基础上。

血浆25（OH）维生素D浓度是被人们公认的能够代表体内维生素D水平的检测指标。放免法和色谱法是测定25（OH）维生素D的通用方法，近年来，ELISA方法因其简便和可重复已成为25（OH）维生素D检测的首选。根据我们中心的研究发现，无论是常规维持剂量补充维生素D还是大剂量间歇冲击的透析患者，其体内都普遍存在着维生素D的缺乏［25（OH）D＜30 ng/ml］。小样本的正常人群调查结果表明，正常人群中也存在着相当比例的25（OH）维生素缺乏。由于季节、性别与种族、疾病种类、是否经常户外活动等均是影响机体25（OH）维生素D水平的重要因素，因此，对检测条件的控制在25（OH）维生素D的研究中显得尤为重要。值得一提的是，绝大多数的25（OH）维生素D是与维生素D结合蛋白相结合的形式存在于循环，而且，除非直接测定1，25（OH）2维生素D3的水平，25（OH）维生素D并不能代表活性维生素D的浓度。对于这一重要问题，目前国内外还均缺乏研究与认识。仅仅通过25（OH）维生素D的检测就决定是否需要加大维生素D的补充剂量？现行的治疗继发性甲旁亢和维生素D缺乏的主要药物是骨化三醇（Calcitriol）和阿法骨化醇（Alfa-D3），前者是维生素D3的活性代谢产物，后者是需在体内经肝脏转化成骨化三醇的骨化三醇类似物。尽管此类药物在一定程度上可控制继发性甲旁亢，纠正维生素D缺乏，但均具有升高血钙血磷的不良反应。新型的骨化三醇类似物——帕立骨化三醇、度骨化醇等还未引入中国市场。因此，增加活性维生素D3或者1（OH）维生素D3的剂量，可能导致愈加严重的钙磷紊乱。这不仅加重了治疗上的困难，更关键的是可能带来诸如血管钙化等一系列的问题。寻找现有维生素D制剂的最大疗效与最低不良反应之间的平衡点也就成为现阶段国内肾脏病医师共同面临的临床课题。钙磷代谢可能是维生素D治疗过程中最需要注意的平衡点，有效地维持钙磷的稳态才能最大限度地发挥维生素D的效应。有研究表明，在正常上限之上，血磷每升高1 mg/dl，终末期肾病（ESRD）患者的死亡率就会升高5%～8%，因此，我们常常需要应用磷结合剂以降低血磷。目前临床上应用最广泛的是含钙的磷结合剂。由于ESRD患者中常常存在着低钙血症，这是否意味着使用含钙磷结合剂的一举两得呢？一般认为，肾脏的钙排泄能力自CKD3期开始就逐渐下降，到ESRD期胃肠道的钙吸收能力是大于肾脏的排泄能力的，因此，即使是在发生低钙血症的ESRD期，是否应该补充钙剂还需要进一步讨论和试验。我们短期的研究发现，司维拉姆联合维生素D治疗，其PTH的控制水平、患者的自觉症状均较碳酸钙联合维生素D治疗要显著改善，但是其远期疗效仍然需要进一步随访观察。即便是降低透析液钙浓度、使用司维拉姆，仍可发现，活性维生素D3反复冲击治疗的患者依然不可避免地存在着复发的高磷高钙血症。在此状况下，反复的活性维生素D3冲击治疗的利弊得失是必须考虑的！从我们对相关问题的研究结果显示，反复维生素D冲击治疗的患者其心脏的瓣膜钙化、主动脉的钙化均较单次冲击无效后即行甲状旁腺全切加前臂移植手术的患者要严重，但是这两者之间对于血管钙化及终点事件的差别还需要进一步的统计随访。慢性肾脏病患者如何使用维生素D制剂的另一个问题是对于3～4期慢性肾脏病的患者是否需要应用维生素D？广泛存在于近端小管的1羟化酶，使得慢性肾脏病患者缺乏活性维生素D3成为一个不争的事实。问题是如何在3～4期慢性肾脏病的患者中应用维生素D。维生素D的缺乏及其引起的继发性甲状旁腺功能亢进、钙磷紊乱是造成慢性肾脏病患者血管钙化、心血管事件高发的主要原因。尽管近期有研究报道维生素D可直接导致血管钙化，但是因为其所采用的药物剂量远远大于临床中的剂量，包括透析患者在内的慢性肾脏病患者更多的是存在维生素D缺乏状态，因此，我们需要在慢性肾脏病患者中使用维生素D制剂。毫无疑问，维生素D浓度的检测对于安全有效地使用维生素D是至关重要的。3～4期慢性肾脏病患者维生素D浓度以及相关的流行病学研究的缺乏，限制在此类患者中临床工作的开展。可以预见的是，如果在3～4期慢性肾脏病患者中合理地使用维生素D，可以带来血压控制、心肌保护、糖脂代谢和免疫机能等诸多方面的益处。

2011-02-18

（本文编辑 逸 沐）

南京医科大学第二附属医院肾脏病医学中心

（南京，210013）

（杨俊伟：主任医师、教授，博士生导师；肾脏病中心主任）