维持性血液透析患者与微炎症反应

陶 静 综述 孙 伟 审校

随着血液透析(HD)技术的不断发展，维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者的存活时间逐渐延长。但是，其生活质量仍低于正常人，并发症的发生率及死亡率高，即使在经济发达的西方国家，MHD患者年死亡率也可达20%。研究发现，MHD患者普遍存在微炎症反应，30%～50%患者检测发现血清炎症指标，如 C反应蛋白(CRP)、白细胞介素6(IL-6)等水平升高。炎症状态是MHD患者生活质量下降和死亡率居高不下的重要原因之一，也是引起多种严重并发症，如动脉粥样硬化、心脑血管事件、贫血、营养不良的主要原因。本文将对MHD患者相关的微炎症反应作一温习。

微炎症反应的概念及监测指标

微炎症反应是一种并非微生物感染引起的、循环中炎症标志蛋白及炎性细胞因子持续轻度增高，导致各种并发症的低强度、慢性进展的非显性炎症状态。微炎症反应是MHD患者多种严重并发症的主要原因，可引起和加重动脉粥样硬化，导致心脑血管事件发生率增加，并引起营养不良，导致营养不良-炎症-动脉粥样硬化(malnutrition-inflammatoryatherosclerosis，MIA)综合征，致使MHD患者生活质量下降，死亡率升高。

CRP是监测MHD患者微炎症反应的金指标。CRP不仅便于检测，而且是预测患者短期死亡率的可靠指标，因此成为血液净化中心常规检测内容之一。大量的临床研究表明MHD患者CRP水平普遍增高，近年来已公认CRP水平的高低为直接影响透析患者预后的独立相关因素，此外CRP水平与营养不良、动脉粥样硬化也存在明显的相关性［1］。

IL-6与死亡率的关系更为密切，与CRP相比，IL-6和多种炎症反应的发生机制相关［2］;有研究表明，在炎症、感染和某些肿瘤情况下，血清中IL-6水平不同程度上升，是判别病情严重程度的灵敏指标并可藉此判断患者预后。另外IL-6在血管发生和重构中发挥多重功能，与动脉壁损伤和修复、动脉粥样硬化相关。有研究发现小鼠肥大细胞IL-6和γ干扰素(IFN-γ)可通过增加基质降解蛋白酶的表达导致动脉粥样硬化的发生。但令人遗憾的是至今这一指标检测相对困难，临床中较少采用。

近年来研究发现前降钙素(procalcitonin，PCT)的敏感性和特异性更好。当细菌、真菌和某些寄生虫入侵人体时，机体内许多组织和器官均可以合成PCT。更重要的是PCT的检测快速，特异性和敏感性高，感染最初4～6h内就可检测到血浆PCT水平的变化。因此，PCT水平的高低可以作为临床医师决定是否开始或停止抗感染治疗的指标［3］。

微炎症反应的发生机制

MHD患者的微炎症状态既有别于病原微生物感染，亦不等同于全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，持续的微炎症状态主要与肾功能下降及HD本身相关，在微炎症反应的发生机制中，氧化应激、感染、肥胖、遗传和免疫因素以及透析相关的因素(如透析膜的生物相容性和透析液纯度等)均起到重要作用。

氧化应激 MHD患者处于氧化应激状态已成为公认的事实［4］。慢性肾功能衰竭氧化应激增强的原因与体内某些毒性物质蓄积有关，其中比较明确的有晚期氧化蛋白产物(AOPP)，AOPP既是氧化应激的产物，其本身又能诱导和加重氧化应激，刺激单核细胞分泌炎性细胞因子。患者开始HD后，血-膜接触激活体内的氧代谢、产生大量活性氧族(ROS)，同时维生素C、谷胱苷肽等抗氧化物质丢失，导致患者体内ROS与抗氧化系统之间的平衡失调，使患者抗氧化能力降低，氧化应激增强，产生大量的氧自由基，刺激单核细胞产生大量肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-6及IL-1等炎性细胞因子，导致微炎症反应。越来越多的证据表明，氧化应激反应增强与MHD患者常见并发症，如动脉粥样硬化、心血管事件等密切相关［5］。糖原氧化产物以及进一步的氧化蛋白产物与炎症反应标志物如CRP和IL-6水平相关［6，7］，因此，糖基化终末产物及氧化蛋白的终末产物也可以作为判断炎症反应的指标。

感染 正常人群中某些致病微生物引起的感染可能参与了炎症反应及血管损伤，最常见的是肺炎衣原体、牙周菌以及结核菌感染。MHD患者中，肺炎衣原体的IgG或IgA抗体水平与心血管事件发生率高度相关［8，9］。而牙周病是 MHD患者常见的慢性炎症之一，可加快动脉粥样硬化进程，诱导促红细胞生成素(EPO)抵抗。某些牙周病菌的IgG抗体水平与CRP呈正相关，牙周病治愈后，CRP水平和红细胞沉降率显著下降［10］。在MHD患者中，由于细胞免疫功能下降，结核菌感染，尤其是肺外结核感染率明显上升［11，12］。尽管结核菌感染与炎症状态的相关性仍缺乏临床报道，但是已有的研究提示结核菌感染可能是炎症发生过程中一项重要的影响因素。

静脉导管感染在MHD患者中非常常见，采用留置导管建立血管通路的患者并发症发病率更高，预后更差［13］。研究证实，使用带涤纶套的半永久性静脉留置导管作为长期血管通路的患者，血清CRP水平明显升高，且EPO抵抗的发生率高于使用动静脉移植物(AVG)或动静脉内瘘(AVF)的患者［14］。

遗传和免疫因素 遗传因素如单核苷酸多态性可以显著影响患者的免疫反应状态、炎症因子水平以及机体构成变化。研究发现TNF-α-308和IL-10-1082单核苷酸多态性的基因突变可能与ESRD患者临床症状恶化有关［15］。这一现象在肾移植后移植肾失功的患者中更为常见。失功移植物如不摘除，可能引起机体免疫环境的改变，在炎症反应和诱导EPO抵抗中扮演重要角色。部分患者无临床症状，仅有血清炎症因子水平升高，手术摘除移植物可以逆转其炎症反应状态［16，17］。

贫血 既往研究一直认为贫血是炎症反应的结果。然而，近年来铁调素的发现使贫血在炎症反应中的作用得到关注。铁调素是一种低分子、富含半胱氨酸的多肽类激素，在肝脏细胞中合成和分泌，由巨噬细胞释放入血循环，铁调素可以抑制小肠内的铁吸收。铁过量、低氧和炎症可刺激铁调素的释放。铁调素是功能性铁缺乏的指标，同时能引起炎症反应发生［18］。MHD贫血患者，如接受静脉铁剂治疗，可能促使游离铁释放增加，并与过氧化氢和氧自由基发生反应，导致AOPP水平升高，进一步引起CRP水平上升［19］。因此，静脉使用铁剂与MHD患者微炎症反应密切相关。

血液透析技术 在透析过程中，透析膜的生物不相容性，透析液微生物和内毒素污染，透析过程中水溶性小分子物质(如维生素C)丢失，以及红细胞机械损伤致微量溶血等，分别诱导并加重了MHD患者的微炎症反应和氧化应激状态。

MHD患者的血液长期与透析液和透析膜接触。透析液中的内毒素和致热原可刺激单核细胞释放大量炎症因子，有研究认为，使用超纯透析液可以有效改善 MHD 患者的微炎症状态［20］。Schindler等［21］研究发现，MHD患者CRP水平明显高于正常人群，使用聚酰胺膜透析的患者，其CRP水平低于使用铜仿膜或聚碳酸酯膜透析者，提示不同的透析膜可影响体内的炎症反应。采用高生物相容性膜材料可改善MHD患者的微炎症状态。

微炎症反应与相关疾病

研究认为，心血管疾病、营养不良和贫血是MHD患者高住院率及高死亡率的主要相关危险因素，而微炎症反应与上述并发症的发生、发展密切相关。

心血管疾病 MHD患者的心血管并发症发病率明显高于同龄的其他人群，其死亡率大约是普通人群的30倍，约45%的MHD患者死于心血管并发症。Christoph等［22］长期随访123名 MHD患者发现，CRP高的患者心血管疾病死亡率明显增高。另有研究证实CRP高的患者心肌梗死发生率增高。

有心力衰竭病史的MHD患者均伴有CRP水平上升。此外，左心室肥厚的发生也与机体持续微炎症状态和氧化应激有关。研究证实，超敏CRP水平与左心室重量正相关，与射血分数负相关，多因素分析显示微炎症状态是MHD患者心肌肥厚和心室功能障碍的独立相关危险因素［23］，控制炎症状态能否改善心脏结构与功能尚有待进一步研究证实。

营养不良 早在1999年，Stenvinkel等［24］就提出了MIA综合征的概念，论述了尿毒症患者炎症状态与营养不良、动脉粥样硬化及高死亡率之间的关系。与普通人群相反，MHD患者体质量指数偏低可带来较高的死亡率。持续微炎症状态下，促炎性细胞因子的释放导致患者食欲下降，蛋白质合成减少，分解增加，最终引起营养不良。同时，慢性微炎症状态还可能造成脂肪组织缺乏，致使营养不良和体重丢失。脂肪细胞不仅产生促炎性细胞因子(如IL-6和TNF-α)，还可以产生其他物质(如瘦素和脂联素)，后者与体质量指数呈负相关，可直接导致胰岛素抵抗。研究认为，脂联素水平与炎症因子水平相关，并可提示心血管事件的高发生率和高死亡率［25］。

贫血 尽管EPO缺乏是MHD患者贫血的主要原因，慢性炎症状态的作用也不可忽视。单核细胞释放大量炎症因子如 IL-1、IL-6、TNF-α，导致 EPO受到抑制，其机制可能与诱导红系祖细胞凋亡有关［28］。

MHD患者使用EPO纠正贫血时常发生EPO抵抗，通常认为与铁或维生素缺乏、甲状旁腺机能亢进、铝中毒、炎症等多种因素有关。近年来的研究认识到微炎症状态在诱导EPO抵抗中发挥了重要作用。有研究发现，高CRP水平患者达到目标血红蛋白所需的 EPO剂量明显大于低CRP水平患者，这与炎症因子抑制红细胞生成，同时增加体内铁消耗有关，同时，微炎症反应可导致MHD患者铁吸收减少，从而影响EPO疗效。

微炎症反应的治疗

微炎症状态与MHD患者的预后密切相关，对微炎症状态的早期干预，可以减少心血管并发症的发生，改善营养状态和贫血，提高患者的长期存活率。

改良血液净化技术

超纯透析液的使用 透析用水和透析液污染是血液透析并发症的最重要原因，常见微炎症反应、氧化应激、EPO抵抗、脂质代谢紊乱、透析相关性淀粉样变、营养不良、动脉粥样硬化以及免疫缺陷等。提高透析液质量是改善MHD患者炎症状态的重要举措。研究发现使用超纯透析液后患者血 IL-1β、IL-1Ra、CRP和IL-6水平下降，如再次换用常规透析液，上述指标再次升高。国内外研究均报道使用超纯透析液可有效改善MHD患者的微炎症状态、氧化应激和脂质代谢紊乱，抑制Lp(a)水平上升，改善患者营养状态，提高对EPO的反应性，降低心血管疾病发生率和死亡率［27，28］。2002 年ERA/EDTA规定超纯透析液的定义是:细菌＜0.1 EU/ml，内毒素检测不出(＜0.03 EU/ml)，没有诱发细胞因子的能力;2004年AMMI/ANSI制定的透析相关溶液内生物学标准见表1。

表1 透析相关溶液细菌和内毒素标准

高生物相容性膜材料 透析膜的生物相容性直接关系到患者的生活质量与生存率。生物相容性低的膜材料可导致补体激活、细胞因子释放、凝血、β2-微球蛋白沉积和血细胞活化以及其他变化，并出现相应的临床症状。提高透析膜的生物相容性，可以有效改善微炎症状态，减少并发症。目前采用的方法包括:(1)在透析膜表面涂层，如在外源性材料表面覆盖内皮细胞膜物质，从而改善透析膜生物相容性;(2)在材料表面引入生物活性物质，德国公司Jostra提出，把高分子量肝素涂到固定多肽的基层表面，两者之间产生的共价键和离子作用将其稳定结合，从而保持了肝素的活性链，研究证明它可以延迟接触激活，减少白细胞变化，降低凝血活性和保护血小板功能［29］;(3)提高透析膜表面的亲水性，以聚砜膜最典型，聚砜是疏水性物质，可与聚乙烯吡咯啉酮(PVP)相混合，通过后者的亲水性和血浆扩溶性能，改善聚砜膜的生物相容性。

血液净化方式 已证实补体和部分细胞因子可以通过对流和吸附清除。因此，选择适当的血液净化方式可改善患者微炎症状态，如采用在线血液透析滤过、高通量透析，血液滤过，可清除更多中分子物质，从而降低MHD患者的炎症水平。

另有研究表明，HD联合血液灌流(hemoperfusion，HP)可有效清除中大分子炎症介质，减轻炎症反应，改善患者食欲，增加摄入，增加蛋白质合成;同时，HP治疗的患者TNF-α、IL-6水平下降，蛋白分解代谢降低［30］。因此HP有助于纠正贫血，降低营养不良发生率，对改善MHD患者生活质量，提高长期存活率具有重要意义。

药物 目前微炎症状态的药物治疗还不成熟，证实有效的药物包括他汀类、抗氧化剂、左卡尼汀及大黄等。

他汀类药物 他汀类药物是3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂，能有效降低总胆固醇和低密度脂蛋白水平;同时抑制炎症细胞聚集、激活、增生、分化及细胞因子释放，从而起到抗炎和免疫调节作用。大量研究发现他汀类药物对于动脉血管壁的炎症反应具有强大的抑制作用，其作用机制是多方面的，包括减弱炎症细胞向斑块内的趋化和聚集，抑制巨噬细胞可溶性细胞间黏附分子及金属蛋白酶的表达;减少巨噬细胞等IL-6 mRNA的表达和IL-6的合成;对CRP生成有直接阻断作用。

抗氧化剂 MHD患者使用抗氧化剂清除炎症介质，抑制炎性细胞活性，干扰反应性氧化产物的产生，可改善MHD患者微炎症和氧化应激状态，减轻临床症状及降低并发症的发生。临床常用的抗氧化剂有维生素E、维生素C、谷胱甘肽等。除口服药物治疗外，有研究采用维生素E包裹透析膜(CL-E)，证实能改善MHD患者氧化应激状态，但因价格昂贵，限制了广泛使用［31］。还有研究采用大剂量维生素C预充透析器进行透析治疗半年后观察到患者血浆 AOPP 水平下降［32］。

左卡尼汀 左卡尼汀是一种氨基酸衍生物，广泛分布于体内多种组织，在脂肪代谢中作为载体，携带脂肪酸进入线粒体进行氧化，促进三羟酸循环正常进行，协助细胞维持生理活动。MHD患者由于自身合成减少、摄入不足以及血液透析的清除作用，体内左卡尼汀含量低于正常水平，静脉注射左卡尼汀可明显改善患者的微炎症状态及氧化应激水平，改善其营养状况，降低心血管并发症的发生率，延长患者的生存期［33］。

大黄 现代药理研究显示，大黄的主要有效单体大黄素具有清除氧自由基、调节脂质代谢、抗菌消炎、调节免疫、拮抗炎性细胞因子等作用，可以下调MHD患者接受静脉铁剂后诱导的氧化应激状态，减少炎症细胞活化，下调炎症因子释放［34］。

综上所述，MHD患者体内存在持续微炎症状态，是导致患者生活质量下降，死亡率增高的重要原因。CRP、IL-6等指标的上升提示患者体内存在微炎症状态，并有助于判断患者的预后。预防和治疗MHD患者微炎症反应对于提高患者生活质量、改善长期预后具有重要意义。

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