进展期胃癌新辅助放化疗的研究进展

蔺晓婷 综述 刘风铃 审校

胃癌是我国较常见的恶性肿瘤，恶性程度高，侵袭力强，生存率低，手术切除(R0切除)被认为是其目前最主要、最有效的治疗方法。但由于肿瘤生物学行为特征，进展期胃癌即便是行根治性切除手术，局部复发率也达50%以上［1］，术后5年生存率仅在10% ～49%之间［2］，单纯手术治疗的效果较差。为了进一步提高进展期胃癌的治疗效果，目前多采用外科手术、化疗、放疗为主的综合治疗模式。已有多项临床研究证实，术前辅助性放化疗可提高根治性切除率，降低复发转移率，延长生存期。

1 术前辅助化疗

新辅助化疗是指在恶性肿瘤局部治疗、手术或放疗前给予的全身或局部化疗，也称术前化疗。术前新辅助治疗较术后辅助治疗在理论上存在以下优势:①术前辅助性化疗可以使胃癌病灶缩小或消失，转移淋巴结玻璃样变及纤维化［3，4］;②可以达到降期目的以提高胃癌R0切除率［5］;③有利于评估胃癌对化疗的反应，避免术后选择无效的抗癌药［6］;④防止术后肿瘤血供、淋巴引流改变影响化疗效果，防止切除原发肿瘤刺激剩余肿瘤生长;⑤减少术中播散可能性，降低肿瘤细胞活性;⑥消除潜在的微转移灶，降低术后转移复发的可能。于是大量临床工作者积极探索有效的进展期胃癌术前辅助性化疗方案，以达到根治的目的，延长生存期、提高生存质量。

从单一药物到多种药物的联合应用，新辅助化疗方案在不断发展。目前，新辅助化疗方案基本上是按胃癌根治术后辅助治疗进行。

2005年，ASCO提出MAGIC(MRC Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy trial)方案［7］。该方案是全球第1个设计严谨、随机的胃癌新辅助化疗Ⅲ期临床实验，方案设计为将患者随机分为2个组，1组250例按ECF(表阿霉素、顺铂和5-FU)方案进行术前化疗+手术+术后化疗，2组253例单用手术治疗。结果显示，1组术后病理分期明显低于2组，淋巴结阳性率也低于2组;R0切除率1组79%，2组69%;5年生存率1组36%，2组23%;总生存率1组为23个月，2组为18个月(P=0.009)。证实了新辅助化疗在胃癌治疗中的重要作用。

REAL-2(capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer)是一项来自英国的Ⅲ期试验［8］，评估了ECF方案中可否用奥沙利铂替代顺铂，卡培他滨替代5-FU。共入组1 002例晚期胃食管癌患者，随机分为4组，分别应用以下4个方案:ECF、ECX(表柔比星50 mg/m2，第1 天;顺铂60 mg/m2，第1天;q3w，卡培他滨625 mg/m2，2次/天，全程持续服用)、EOF(表柔比星50 mg/m2，第1天;奥沙利铂130 mg/m2，第1天;q3w，5-FU每天200 mg/m2，全程持续静脉泵入)和EOX(表柔比星50 mg/m2，第1天;奥沙利铂130 mg/m2，第1天;q3w，卡培他滨625 mg/m2，2次/天，全程持续服用)。结果证实卡培他滨和奥沙利铂的1年生存率与5-FU和顺铂相近。对于意向治疗(intent-to-treat，ITT)人群亚组分析中，EOX 组(46.8%)在中位生存率或1年生存率方面均较高于ECF组(37.7%)。因此卡培他滨及奥沙利铂有可能成为新辅助化疗方案的新选择。

近期，有日本学者评估了替吉奥联合顺铂用于新辅助化疗的可行性与疗效［9］，研究发现该方案用于93例患者的治疗，结果中位生存期为41.9月，治疗总反应率为62.5%，3～4级不良事件发生率＜10%。

2007年ASCO［10］报道了一项包括9个临床试验的荟萃分析结果，入组患者2102例，中位随访时间为5.3年，术前化疗组与单纯手术组比较，HR=0.87(P=0.003)，R0切除率分别为67%、62%(P=0.03)，5年生存率提高4%。这些临床研究结果进一步证实了术前化疗可改善进展期胃癌患者的预后。

随着分子生物学的发展，大量的分子靶向药物不断涌现。2009年，ASCO会议公布了曲妥珠单抗用于晚期胃癌的多中心随机对照Ⅲ期临床研究。研究结果表明，曲妥珠单抗联合化疗，疗效优于单纯化疗。同时值得关注的是MAGIC-B三期临床试验。该试验将以MAGIC试验为基础，以ECX(表阿霉素，顺铂，卡培他滨)方案联合贝伐单抗进行围手术期治疗进展期胃癌。这将是化疗药物联合分子靶向药物术前治疗进展期胃癌的首个大规模随机对照临床试验。

2 术前辅助放疗

进展期胃癌术后复发的病例中，局部区域复发最常见，主要为瘤床、吻合口以及区域淋巴结(40% ～65%)，其次为腹腔种植转移，而远处转移相对较少［11］，这说明对于进展期胃癌应采用综合治疗，以减少局部复发，而应用术前放疗提高局控率并减少术后复发是较为理想的方法。实验证明，胃本身是放射敏感器官，给予放射治疗可以诱导胃癌细胞的凋亡［12］。术前放疗的作用机制:①放疗使处于放射敏感时相的胃癌细胞死亡，使原发灶缩小，有利于手术切除;②8.4% ～20.8%的胃癌患者行根治性手术时，血液中游离癌细胞数量显著增加，姑息手术时更是高达36.8% ～56%，术前放疗可以降低处于放射低敏感时相的胃癌细胞增殖能力，减少术中血行转移和种植;③术前放疗可以使肿瘤周围正常组织的血管和淋巴管的内皮细胞增生，造成管腔不平或者狭窄，使血液流动滞缓，减少术中挤压造成的肿瘤细胞进入血液。

相比于其他实体瘤，胃部肿瘤的照射体积较大，照射野形状不规整，器官运动幅度较大，并且胃是空腔脏器，与肝脏、肾脏和脊髓等高危组织相邻，对放射耐受性均较差，常规的二维放疗技术难以使靶区获得理想的剂量分布和保护邻近高危器官。近年来，调强放疗(IMRT)和图像引导放疗等新技术已应用于临床，与二维放疗技术相比，不仅可使靶区剂量高度适形，还可避免周围高危脏器受高剂量照射。随着放疗技术的不断更新，胃癌患者定能从IMRT等先进放疗技术中得到更多的益处［13］。

1998年中国医学科学院肿瘤医院进行了一项针对术前放疗的大样本Ⅲ期随机对照研究［14］，这是目前惟一的一项大宗胃癌术前放疗的随机对照研究。370例贲门癌患者被随机分为单纯手术组(199例)和术前放疗组(171例)，放疗总剂量为40 Gy，分割20次。结果显示，术前放疗组手术切除率达到89.5%，而单纯手术组仅为79.4%(P＜0.01)，术后病理T分期中T2期分别为 12.9%和4.5%(P ＜0.01);T4期为 40.3%和51.3%(P＜0.05);淋巴结转移率为64.3%和 84.9%(P ＜0.01)，但 2 组远处转移发生率无差异。2组5年生存率(30.1%vs.20.3%)和10年生存率(19.8%vs.13.3%)差异有显著性意义。

Skoropad等［15］将152例胃癌患者随机分为单纯手术组和术前放疗组，结果显示，术前放疗组患者3级胃肠道不良反应发生率＜10.0%，且无血液系统毒性，术后并发症和手术死亡率也无明显增加;5、10年生存率术前放疗组分别为39%和32%，单纯手术组分别为30.0%和18.0%，无显著差异，表明术前放疗耐受性良好，但术前放疗未能明显提高所有胃癌患者的局部控制率和长期生存率，某些亚组患者可能从中获益。

目前关于术前放疗的随机对照临床试验开展较少，且样本量较小，结果也不够统一，因此Francesco等［16］对以前各个临床对照研究进行了Meta分析，结果显示，术前放疗较单纯手术治疗可明显降低3年和5年死亡率，且术前放疗安全性良好。

3 术前同步放化疗

目前已有多项临床研究证实，进展期胃癌术后辅助放化疗具有显著的疗效，然而，将同步放化疗用于术前进行新辅助治疗能否发挥同样疗效呢?目前直肠癌新辅助放化疗的应用为我们提供了很好的借鉴。直肠癌新辅助放化疗能降低肿瘤分期，提高切除率以及保肛手术率，显著降低局部复发率。对进展期胃癌进行术前新辅助放化疗的研究已在国外广泛开展。

RTOG9904试验［17］是以紫杉醇加5-FU联合同步放疗的二期临床研究，共纳入49例进展期胃癌患者，术前行2个周期的化疗，5-Fu(200 mg/m2)第1 ～21 天，LV(20 mg/m2)第 1，7，14，21天，顺铂(20 mg/m2)第1～5天。随后行45 Gy总剂量(1.8 Gy/d)放疗，同时5-Fu(每天300 mg/m2)每周5次，紫杉醇(45 mg/m2)每周1次，共5周。最终可评价患者43例，6例患者因疾病进展未接受手术，50%的患者接受了D2式手术，R0切除率为77%，病理完全缓解率为26%。

我国周长杰等［18］采用放疗联合化疗同步治疗局部晚期胃癌患者18例，常规分割180 cGy/次，DT4 500 cGy/25次，化疗采用CF+PDD方案，即5-Fu 425 mg/(m2·d)+CF 200 mg/(m2·d)，放疗前连用5天，同时给予止吐、对症、营养支持治疗。21天为1周期，共3～4周期。结果显示，1年生存率55.6%(10/18)，2年生存率27.8%(5/18)。放化疗主要毒副作用为食欲下降、乏力、恶心、呕吐、轻微腹泻等消化道症状，均能耐受。

Ajani等［19］对41例进展期胃癌患者先进行了术前新辅助化疗，方案为:5-Fu(750 mg/m2)第1，5天，顺铂(20 mg/m2)第1～5天，紫杉醇(200 mg/m2)第1天，然后给予45 Gy总剂量放疗(1.8 Gy/d)，同时5-Fu(每天300 mg/m2)每周5次，紫杉醇(45 mg/m2)每周1次同期进行化放疗。其中20%和15%的患者达到CR和PR。40例患者最终接受了手术，所有患者中总R0切除率为78%。

2007年ASCO会议上，Stahl等［20］报道了术前化疗与术前放化疗相对比的三期随机对照研究的初步结果，共入组394例进展期胃癌患者，随机分为术前化疗组(A组)和术前放化疗组(B组)，A组共接受2.5个疗程化疗(CDDP 50 mg/m2第1、15、29天静脉滴注;CF 500 mg/m2和5-FU 2000 mg/m2持续24 h灌注，每周1次，共6次)，3～4周后手术;B组则先接受2个疗程相同方案化疗，随后进行3周的放化疗(共30 Gy，同时CDDP 50 mg/m2第2、8 天和 VP-16 80 mg/m2第3、4、5 天静脉滴注)，3 ～4周后手术。最终2组中可评价病例各60例，A组不良反应较低，手术死亡2例;B组35%患者出现严重粒细胞减少症，手术死亡5例。A、B两组R0切除率分别为77%和85%，病理完全缓解率分别为2.5%和17.0%(P=0.06)。随访结果显示，2组中位生存时间分别为21.1个月和32.8个月，3年生存率分别为27%和43%。该试验是进展期胃癌新辅助放化疗的第1个三期临床随机对照研究，虽然术前放化疗增加了手术死亡率，不良反应也有所增加，但较术前化疗更能延长进展期胃癌患者的生存期。该差异虽尚未达到统计学差异水平，仍需进一步的改良随机研究。

Rivera等［21］得出了相近的结论，研究纳入了23例可手术切除的进展期胃癌患者，术前接受2个周期的诱导化疗(依立替康、顺铂)后，给予45 Gy放疗联合同期化疗(依立替康、顺铂)，放疗结束5～8周后行手术。病理缓解率为9%，R0切除率为65%，中位生存期为14.5个月，2年生存率为35%。

在最近的一项Ⅲ期临床研究中，Stahl等［22］在119例局部晚期胃食管结合部腺癌患者中比较了术前化疗(顺铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙)和同步放化疗的疗效。局部晚期食管下段或胃食管结合部腺癌患者被随机分为2组:化疗序贯手术组(A组)或化疗序贯同步放化疗序贯手术组(B组)。B组和A组患者术后获得病理学完全缓解的比例分别为15.6%和2.0%，淋巴结阴性的比例分别为64.4%和37.7%，B组显著高于A组，术前同步放化疗后3年生存率由27.7%提高至47.4%。尽管该研究因入组缓慢而提前关闭，但该研究结果提示，术前同步放化疗与术前化疗相比存在生存获益趋势，虽然这一趋势未达统计学意义。目前术前同步放化疗的临床意义有待于进行更大规模的前瞻性临床试验加以证实。

综上所述，根治性手术虽然是目前治疗进展期胃癌的最主要的方法，但经过广泛的研究证实，单纯手术的疗效较差。在围手术期综合治疗方案上，虽经过多年的研究，仍不能确定标准的方案。术后辅助放化疗已经过多中心、随机对照研究证实，与单纯术后辅助化疗以及单纯手术相比，可显著提高胃癌患者的生存率。而术前新辅助放化疗已通过多项研究证实，是安全、可行的治疗方案，目前的研究提示术前新辅助放化疗可显著提高R0手术切除率，减少术后复发转移，但能否延长总体生存时间，仍需大样本的前瞻性研究证实。

［1］Higuchi K，Phan A，Ajani JA.Gastric cancer:advances in adjuvantand adjunct therapy〔J〕.Curr Treat Options Oncol，2003，4(5):413.

［2］Shimada K，Ajani JA.Adjuvant therapy for gastric carcinoma pa-tients in the past 15 years:review of western and oriental trials〔J〕.Cancer，1999，86(9):1657.

［3］Mori S，Kishimoto H，Tauchi K，et al.Histological complete response in advanced gastric cancer after 2 weeks of S-1 administration as neoadjuvant chemotherapy〔J〕.Gastric Cancer，2006，9(2):136.

［4］Yamaguchi K，Nakagawa S，Yabusaki H，et al.A case of advanced gastric cancer responding remarkably to paclitaxel+low-dose FP therapy in a neoadjuvant setting〔J〕.Gan To Kagaku Ryoho，2006，33(8):1163.

［5］Persiani R，D＇Ugo D，Biondi A，et al.T-downstaging after neoadjuvant chemotherapy in locally advanced gastric carcinoma〔J〕.Suppl Tumori，2005，4(3):S88.

［6］Miyashiro I，Furukawa H，Sasako M，et al.No survival benefit with adjuvant chemotherapy for serosa-positive gastric cancer:randomized trial of adjuvant chemotherapy with cisplatin followed by oral fluorouracil in serosa-positive gastric cancer〔J〕.ProcASCO-GI，2005，84(abstr 4):10.

［7］Cunningham D，Allum W，Stenning SP，et al.Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer〔J〕.N Engl J Med，2006，355(1):11.

［8］Cunningham D，Rao S，Starling N，et al.Randomised multicentre phaseⅢstudy comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric(OG)cancer:the REAL 2 trial〔J〕.J Clin Oncol，2006，24(18S):LBA4017.

［9］Nashimoto A，Yabusaki H，Nakagawa S，et al.Preoperative chemotherapywith S-1 and cisplatin for highly advanced gastric cancer〔J〕.Anticancer Res，2009，29(11):4689.

［10］Thirion PG，Michiels S，Le Matre A，et al.Individual patient databased meta-analysis assessing pre-operative chemotherapy in resectable oesophageal carcinoma〔J〕.ASCO Annual Meeting Proceedings Part I，2007，25(18):4512.

［11］Roviello F，Marrelli D，de Manzoni G，et al.Prospective study of peritoneal recurrence after curative surgery for gastric cancer〔J〕.Br J Surg，2003，90(9)∶1113.

［12］Willett CG.Results of radiation therapy in gastric cancer〔J〕.Semin Radiat Oncol，2002，12(2):170.

［13］Chung H T，Lee B，Park E，et al.Can all centers plan intensitymodudated radiotherapy(IMRT)effectively?An external audit of dosimetric comparisons between three dimensional conformal radiotherapy and IMTR for adjuvant chemoradiation for gastric cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，71(4):1167.

［14］Zhang ZX，Gu XZ，Yin WB，et al.Randomized clinical trial combination on the preoperative irradiation and surgery in the treatment of adenocarcinoma of the gastric cardia(AGC)-report on 370 patients〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1998，42(5):929.

［15］Skoropad V Y，Berdov B，Zagrebin V M.Concentrated preoperative radiotherapy for respectable gastric carcinoma:20-years follow up of a randomized trial〔J〕.J Surg Oncol，2002，80(2):72.

［16］Francesco F，Francesco C，Marco E，et al.The impact of radio-therapy on survival in respectable gastric carcinoma:a meta-analysis of literature data〔J〕.Cancer Treatment Rev，2007，33(8):729.

［17］Ajani JA，Winter K，Okawara GS，et al.Phase II trial of preoperative chemoradiation in patients with localized gastric adenocarcinoma(RTOG 9904):quality of combined modality therapy and pathologic response〔J〕.J Clin Oncol，2006，24(24):3953.

［18］周长杰，李瑞卿，丁继强，等.放疗联合化疗同步治疗进展期胃癌18 例临床观察〔J〕.中国肿瘤临床与康复，2007，14(1):68.

［19］Ajani JA，Mansfield PF，Crane CH，et al.Paclitaxel-based chemoradiotherapy in localized gastric carcinoma:degree of pathologic response and not clinical parameters dictated patient outcome〔J〕.J Clin Oncol，2005，23(6):1237.

［20］M Stahl，MK Walz，M Stuschke，et al.Preoperative chemotherapy(CTX)versus preoperative chemoradiotherapy(CRTX)in locally advanced esophagogastric adenocarcinomas:First results of a randomized phase Ⅲ trial〔J〕.Journal of Clinical Oncology，2007，25(20 Supplement 18S):4511.

［21］Rivera F，Galán M，Tabernero J，et al.PhaseⅡtrial of preoperative irinotecancisplatin followed by concurrent irinotecancisplatin and radiotherapy for respectable locally advanced gastric and esophagogastric junction adenocarcinoma〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009，75(5):1430.

［22］Stahl M，Walz MK，Stuschke M，et al.Phase Ⅲ comparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction〔J〕.J Clin Oncl，2009，27(6):851.