多西紫杉醇和顺铂联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的疗效

汤志谋 许海富 万会平

目前肺癌发病率已上升至恶性肿瘤的第一位，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占75% ～80%［1］。随着治疗技术的提高和肺癌患者生存期的延长，肺癌脑转移发生率也随之升高，文献报道达30% ～50%，也有高达70%。单纯脑部放疗作用有限。放化疗同步治疗渐受关注，但化疗方案、放化疗同步时间仍有争议。我科自2006年10月～2009年12月，选择初治、确诊为非小细胞肺癌脑转移患者40例，采用多西紫杉醇联和顺铂方案，在全脑放疗至20～30 Gy/10～15次期间同时行放化疗，现对其疗效、患者生存率、生存质量等进行分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

入组患者40例，均为初治，未经任何治疗，年龄≤70岁，ECOG评分 ≤2分，均经病理学或组织学检查确诊为非小细胞肺癌，脑颅CT或 MRI检查诊断有脑转移，伴或不伴有其他部位转移。预计生存期≥3个月，骨髓、心、肝、肾等重要器官功能正常，血常规、肝肾功能、心电图检查正常范围(白细胞≥4×109/L，中性粒细胞 ≥1.5×109/L，血红蛋白 ≥100 g/L，血清胆红素≤正常值上限 1.5倍，转氨酶 ≤正常值上限 2.5倍)。“多西紫杉醇+卡铂”组20例，男性14例，女性6例，平均年龄52岁 (36～70岁 )，鳞癌 13例，腺癌7例;“替尼泊甙+顺铂”组20例，男性 13例，女性 7例，平均年龄50岁 (38～67岁)，鳞癌11例，腺癌9例。两组一般资料无显著性差异。两组中头痛伴头晕者20例，有颅神经症状者 7例，出现肢体症状者 5例，出现小脑共济失调者7例。所有患者均需签署知情同意书。

1.2 治疗方法

随机分为2组，A组和B组，每组20例。脑部放疗:6 MV直线加速器，脑部病灶≤3个，全脑放疗40 Gy/20次后，根据情况缩野加量14～16 Gy/7～8次;脑部病灶≥3个，全脑放疗至40 Gy/20次。化疗:A组采用“多西紫杉醇+顺铂”方案，多西紫杉醇75 mg/m2、d1，顺铂40 mg/m2、d1 ～2;B 组采用“替尼泊甙 +顺铂”方案，替尼泊甙60 mg/m2，d1～5，顺铂40 mg/m2，d1～2。每21天为1个周期;放化疗同步:全脑放疗至20～30 Gy/10～15次时同时行化疗，配合止吐、脱水、利尿、抗过敏等对症治疗。全脑放疗及2个疗程的化疗结束后评价近期疗效。有效者继续采用原方案，无效者改用其他方案，后续化疗为2～4个疗程。

1.3 观察指标

所有患者每疗程前后复查血常规、肝肾功能及心电图，治疗前和每2个疗程化疗后行肺CT、脑CT或MRI、骨ECT、腹部B超或CT检查，评价近期客观疗效。观察并记录肿瘤进展时间(TTP)、生存期(ST)、1年生存率和生活质量(QOL)。

1.4 评价标准

疗效评定采用1999年RECIST新的实体肿瘤疗效评价方法，分别评定颅内病灶、颅外病灶的疗效和总疗效，并记录。药物不良反应评定采用WHO抗癌药物不良反应5级标准，记录并处理。生活质量标准采用KPS评分，治疗后较治疗前评分增加≥10分为生活质量提高;治疗前后评分变化≤10分为稳定;治疗后评分减少≥10分为生活质量下降。

1.5 随访和统计方法

所有患者每月随访1次，直至死亡，失访者按末次随访日计算。应用SPSS统计学软件分析系统，生存分析采用 Kaplain-Meire法，并进行 Log-rank时序检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

A组颅内病灶客观有效率为70.0%，颅外病灶客观有效率为55.0% 。B组颅内病灶客观有效率为65.0%，颅外病灶客观有效率为40.0%。两组颅内病灶客观有效率比较无统计学意义(P＞0.05);颅外病灶客观有效率比较有统计学意义(P＜0.05)，见表1和表2。

表1 两组颅内病灶的疗效情况(例，%)

表2 两组颅外病灶的疗效情况(例，%)

2.2 生存情况

随访至2010年12月，随访率为100%。A组生存期为3～38个月，中位生存期为14个月;B组生存期为4～20个月，中位生存期为9个月，生存曲线见图1。中位瘤进展时间(mTTP)A、B组分别为9.7和6.3个月，两组比较有显著性差异(χ2=8.79，P=0.003 ＜0.05);1年生存率 A、B 组分别为65.0%(13/20)和30.0%(6/20)，两组比较有显著性差异(χ2=4.912，P=0.02 ＜0.05)。

图1 两组患者生存曲线

2.3 生活质量

两组治疗前后KPS评分情况，见表3。

表3 两组治疗前后KPS评分情况(例)

2.4 不良反应

本组中有95.0%(38/40)的患者治疗中出现白细胞下降，大多为Ⅰ～Ⅱ度，其中Ⅲ+Ⅳ度发生率为35.0%(14/40)，给予 G-CSF支持、预防感染处理;67.5%(27/40)患者治疗中出现贫血，其中Ⅲ+Ⅳ度发生率为7.5%(3/40);40.0%(16/40)患者治疗中出现血小板减少，其中Ⅲ+Ⅳ度发生率为7.5%(3/40)。全组患者未曾输血，胃肠道反应、肾毒性、过敏反应及脱发等不良反应情况见表4，大多为Ⅰ～Ⅱ度，均可耐受。全组患者放疗1～2周左右均给予甘露醇等进行脱水治疗，其中18例患者治疗前颅内水肿明显或出现颅高压症状，治疗第1天即开始进行脱水治疗。有3例患者治疗中出现癫痫小发作，对症治疗后顺利完成全脑照射和4个周期化疗，KPS评分达70分。

表4 两组患者不良反应情况(例)

3 讨论

肺癌脑转移是肺癌治疗失败的重要原因。治疗手段有手术、放疗和化疗。脑转移癌多为多发灶，手术不能，故全脑放疗(WBRT)是脑转移癌最常用、有效的姑息治疗手段，它能减轻75%患者的颅内症状，放疗至20 Gy后大多患者的神经系统症状可得到缓解，生活质量改善，并使患者的生存期从1～3个月提高至3～6个月［2］。但肺癌脑转移患者大多原发灶未控或伴有颅外其他部位转移，单纯脑部放疗有限，约半数以上患者最终死于原发灶未控或颅外转移灶的进展［3］。

因此，化疗在肺癌脑转移治疗中的作用渐受到重视。早期多使用较易通过血脑屏障的药物，如替尼泊甙、司莫司汀等，这些药物对肺癌本身的疗效并不高，结果并不很满意。20世纪90年代后，许多学者认为化疗本身对肿瘤的敏感性可能是影响脑转移癌治疗效果的重要因素，缺乏有效的化疗药物才是阻碍全身化疗治疗肺癌脑转移的主要原因［4］。脑内尚未被影像学证实的微小病灶容易被化疗药物杀灭，并能杀灭原发灶和全身其它部位存在的亚临床病灶。之后研究证实，血脑屏障(BBB)的完整性至少部分在脑转移的过程中已被破坏，全脑放疗等能使BBB不同程度地开放，全脑放疗至20～30 Gy时通透性最大，能促进抗癌药物更多地通过BBB，脑转移癌处的BBB开放程度要高于正常脑组织［5，6］。正是由于这一原因，可在全脑放疗过程中同时进行化疗，提高化疗药物在脑肿瘤中的浓度，增强放射治疗作用，从而可望提高疗效。但如化疗时间过早，BBB未能更好开放，到达脑转移癌处的化疗药物浓度不足;过晚，颅外病灶进展。

之后陆续有少量放化疗联合或序贯或同步治疗非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移的报道，结果显示同步放化疗对NSCLC脑转移的疗效比序贯好。化疗方案方面，紫杉醇类等联合铂类的第三代化疗方案，在肺癌化疗治疗中显示优势，二联有效率达40% ～60%［1］。而且，紫杉醇类、铂类等在临床上与放疗同时应用显示出协同和放射增敏作用，作为放疗增敏剂已得到广泛应用［7］。

本研究选择在放疗至20～30 Gy，血脑屏障开放较佳，患者神经症状好转时同步化疗，化疗方案选择既往常用的“替尼泊甙+顺铂”及肺癌第三代化疗中的“多西紫杉醇+顺铂”方案比较，探讨非小细胞肺癌脑转移放化疗同步治疗的较好模式，结果显示对脑转移灶控制的有效率两组未见明显差异，A组为70.0%，B组为65.0%，提示脑转移灶的治疗还是以放疗为主;两组中位生存期分别为14和9个月;中位TTP分别为9.7 和6.3 个月，1 年生存率分别为65.0% 和30.0%，两组比较有显著性差异，且两组治疗前后KPS评分比较，差异也有统计学意义，提示紫杉醇类的第三代化疗在肺癌脑转移治疗中仍显示出优势，延长了患者生存期，提高了患者1年生存率，且毒性可耐受，不加重神经系统损伤，安全性好，生存质量高，需进一步对照研究以探讨其疗效和毒性。放化疗联合治疗的不良反应较重，尤其在骨髓抑制方面，但经对症支持治疗后，所有患者均能顺利完成治疗。非小细胞肺癌脑转移放化疗联合治疗还需进一步研究。

［1］仁井谷久畅，廖美琳，孙 燕.肺癌.孙 燕，主编.肿瘤内科学〔M〕.北京:人民卫生出版社，2001:661～663.

［2］殷蔚伯，谷铣之.肿瘤放射治疗学〔M〕.第3版.北京:中国协和医科大学出版社，2002.

［3］Borgolt B，Gelber R，Kramer S，et al.The palliation of brain metastases:final vesults of the first two studies by the radiation therapy oncolopy group〔J〕.Int J Radiat Oncol Bid phys，1980，6:1.

［4］Kristensen CA，Kristjansen PE，Hansen HH.Systemic chemotherapy of brain metastases from small-cell lung cancer:a review〔J〕.J Clim Oncol，1992，10(9):1498.

［5］陈丽昆，刘国贞，徐光川.全脑放射促进顺铂通过血脑屏障的研究〔J〕.癌症，2001，20(3):291.

［6］赵 铭，兰胜民，张承刚，等.脑转移癌全脑放疗中血脑屏障通透性的研究〔J〕.肿瘤学杂志，2005，11(4):268.

［7］于 亮，王道珍.化疗药物的放射增敏作用研究进展〔J〕.国外医学肿瘤学分册，2005，32(9):675.